Новый путь регуляции биосинтеза липидов жирными кислотами
Исследователи изучили транскрипционный фактор SREBP — ключевой регулятор биосинтеза липидов. Белки-предшественники SREBP, расположенные в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) клетки, транспортируются через аппарат Гольджи в ядро. Там они способствуют транскрипции генов, связанных с биосинтезом липидов, играя ключевую роль в регуляции холестерина.
Работа опубликована в журнале PNAS Nexus.
Известно, что SREBP-1c, конкретный член семейства SREBP, активирует синтез жирных кислот. Интересно, что этот процесс ингибируется полиненасыщенными жирными кислотами. Однако точный механизм этой регуляции оставался неясным.
Команда исследователей выяснила новый механизм расщепления белка SREBP-1c, участвующего в синтезе жирных кислот, и подтвердила его регуляцию жирными кислотами. Расщепление SREBP-1c происходит в эндоплазматическом ретикулуме, при этом ромбоидная протеаза RHBDL4, расположенная в мембране ЭР, была идентифицирована как новый фермент расщепления для SREBP-1c. Этот процесс активируется насыщенными жирными кислотами и деактивируется полиненасыщенными жирными кислотами, что позволяет предположить, что активность RHBDL4 модулируется типом жирной кислоты.
Кроме того, команда обнаружила уникальный механизм, при котором комплекс VCP извлекает расщепленный белок SREBP-1c из эндоплазматического ретикулума.
В печени мышей с дефицитом гена RHBDL4, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров и холестерина, активация расщепления SREBP-1c подавлялась. Это ингибировало экспрессию группы генов-мишеней, участвующих в синтезе жирных кислот, синтезе и поглощении полиненасыщенных жирных кислот, а также секреции липопротеинов, что улучшало патофизиологию жировой болезни печени, наблюдаемую у мышей дикого типа.
Путь RHBDL4–SREBP-1c, раскрытый в этом исследовании, представляет собой механизм гомеостаза липидов, регулируемый жирными кислотами. Это новаторское открытие, как ожидается, проложит путь для разработки новых терапевтических стратегий при метаболических нарушениях и болезнях образа жизни, связанных с аномальным метаболизмом липидов.