Структурная основа экструзии желчных солей и ингибирования малыми молекулами в человеческом BSEP

Человеческий насос для экспорта желчных солей (BSEP, или ABCB11) транспортирует желчные соли в канальцы печени против градиента концентрации. Его дисфункция, вызванная мутациями или лекарствами, связана с тяжелыми холестатическими заболеваниями печени.

Группа профессора Каспара Лохера (IMBB, ETH Zurich) в сотрудничестве с другими лабораториями представила три крио-ЭМ структуры человеческого BSEP в липидных нанодисках в различных конформациях с разрешением 2.8–3.2 Å. Работа опубликована в Nature Communications.

Механизм ингибирования

Исследователи определили структуру BSEP, связанного с глибенкламидом. Молекула связывается в вершине центрального кармана между трансмембранными доменами, что предотвращает конформационные изменения насоса и объясняет снижение захвата желчных солей.

Состояния гидролиза АТФ

Были получены две высокоразрешающие структуры BSEP в разных состояниях, связанных с нуклеотидом:

• Предгидролизное состояние: визуализировано с использованием каталитически инактивированного варианта BSEP (BSEP^E1244Q).
• Постгидролизное состояние: визуализировано с использованием дикого типа BSEP, захваченного ванадатом.

Значение работы

Результаты проливают свет на функциональные последствия и молекулярную основу мутаций BSEP. Исследование может помочь в разработке лекарств, нацеленных на печень, но избегающих ингибирования BSEP, а также в понимании структурных особенностей клинических мутаций, особенно в NBD-доменах, для создания новых корректоров.