Биологи обнаружили способ повысить чувствительность опухолевых клеток к лекарствам

Повреждение ДНК — основа действия самых распространённых противораковых препаратов, но их эффективность ограничивает устойчивость опухолей к лечению.

Биологи из Калифорнийского университета в Сан-Диего нашли новый способ восстановить чувствительность устойчивых человеческих опухолевых клеток к этим препаратам. Их исследование, опубликованное 29 октября в Nature Structural and Molecular Biology, показывает, как человеческий ген Schlafen 11 контролирует чувствительность опухолевых клеток к агентам, повреждающим ДНК.

Как работает Schlafen 11

Учёные обнаружили, что белок Schlafen 11 избирательно подавляет синтез двух ключевых регуляторов ответа на повреждение ДНК — киназ ATM и ATR.

«Мы выяснили, что если клетки, экспрессирующие Schlafen 11, подвергнуть действию агентов, повреждающих ДНК, белок Schlafen 11 активируется и подавляет синтез ATM и ATR — это, по сути, и убивает опухолевые клетки», — пояснил профессор Майкл Дэвид.

В клетках, которые не экспрессируют Schlafen 11, такого подавления ATM/ATR не происходит, что позволяет опухолевым клеткам выживать.

Молекулярный механизм

На молекулярном уровне активированный белок Schlafen 11 расщепляет определённую подгруппу транспортных РНК (тРНК), имеющих дополнительную стеблевую петлю в структуре («четырёхлистный клевер»). Среди мишеней — все тРНК для аминокислот лейцина и серина.

Особую роль играет редкая тРНК-Leu-TAA. Соответствующий ей кодон с высокой частотой используется в генах ATM и ATR. Уничтожение этой тРНК делает ATM и ATR наиболее уязвимыми мишенями для ингибирования синтеза белка под действием Schlafen 11.

Новый терапевтический подход

Исследователи разработали методику повторной сенсибилизации опухолевых клеток с дефицитом Schlafen 11, напрямую нацелившись на тРНК-Leu-TAA. Это воздействует на весь путь репарации повреждений ДНК, а не на один конкретный компонент.

«Эти результаты предполагают два способа усилить уничтожение раковых клеток препаратами, повреждающими ДНК: добавив 1) ингибиторы ATR или 2) ингибиторы тРНК», — отметил соавтор работы, профессор Жан Ван.

Открытие имеет значение не только для онкологии, но и для иммунологии и вирусологии, поскольку аналогичные механизмы Schlafen 11 задействованы в подавлении репликации ВИЧ и, вероятно, других вирусов.