Устройство белкового комплекса для транспорта цинка в клетке раскрыто с помощью крио-ЭМ

Исследователи раскрыли детали работы белка hZnT7, который переносит ионы цинка (Zn²⁺) внутри клеток. Открытие позволяет лучше понять, как клетки поддерживают оптимальный баланс этого важного микроэлемента.

Ионы Zn²⁺ играют ключевую роль в клетках: они обеспечивают ферментативный катализ, сворачивание белков, связывание с ДНК и регуляцию экспрессии генов. Около 10% белков в организме человека для своей работы зависят от Zn²⁺.

Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications 8 августа 2023 года, было сосредоточено на аппарате Гольджи — клеточной органелле, которая обрабатывает, сортирует и распределяет белки. Внутри аппарата Гольджи три различных комплекса транспортеров цинка (ZnT) — ZnT4, ZnT5/6 и ZnT7 — совместно переносят ионы Zn²⁺ из цитозоля (внутренней среды клетки) в аппарат Гольджи. Хотя важная роль этих комплексов была известна, точные механизмы транспорта Zn²⁺ оставались загадкой.

«Мы сосредоточили наше исследование на транспортном белке hZnT7, — говорит Кенджи Инаба, автор-корреспондент исследования и профессор Института междисциплинарных исследований перспективных материалов Тохокуского университета. — Исследование основывалось на нашей предыдущей работе, показавшей, что hZnT7 играет жизненно важную роль в поглощении Zn²⁺ в цис-цистерну Гольджи и регулирует локализацию, транспорт и функцию белка-шаперона ERp44».

Чтобы изучить hZnT7, Инаба и его коллеги использовали передовую технику крио-электронной микроскопии (крио-ЭМ). Два крио-ЭМ микроскопа — из Тохокуского университета и Токийского университета — позволили получить детальные изображения hZnT7 в действии. Используя Fab-фрагмент моноклонального антитела, специфично связывающегося с hZnT7, исследователям удалось определить крио-ЭМ структуры hZnT7 с разрешением, близким к атомарному, что дало ключевое понимание механизмов транспорта Zn²⁺.

Сравнительный анализ hZnT7 с другими транспортерами цинка, включая человеческий ZnT8 и бактериальный YiiP, выявил уникальные структурные особенности hZnT7. Особое значение имеет существование hZnT7 в виде гомодимера с различными конфигурациями, связанными с Zn²⁺.

В частности, hZnT7 обладает удлиненным цитозольным гистидин-богатым участком (His-петлей), который взаимодействует с трансмембранным сайтом связывания металла — важной особенностью, управляющей переносом цинка. Во время рекрутирования Zn²⁺ через His-петлю hZnT7 претерпевает сложные конформационные перестройки, что проливает свет на уникальный механизм транспорта цинка.

Известно, что hZnT7 играет ключевую роль в усвоении пищевого цинка и контроле жировых отложений. Снижение уровня цинка в определенных частях тела может приводить к таким проблемам, как развитие рака простаты у мышей и нарушениям в обработке инсулина организмом.

Инаба добавляет, что их открытия позволят лучше понять молекулярные процессы при определенных патологиях. «Поскольку сообщалось, что аномалии в ZnT-транспортерах аппарата Гольджи приводят к смертельным заболеваниям, таким как диабет, рак и иммунодефицит, крайне важно понять патогенные механизмы этих болезней на молекулярном и клеточном уровне».