Открытие «лифтового механизма» белка может привести к новым методам лечения рака
Исследователь из Университета штата Мичиган Цзянь Ху сделал важный шаг в изучении крошечных белковых машин, которые помогают транспортировать металлы в живые клетки.
Работа, опубликованная в журнале Nature Communications, даёт новые детальные представления о том, как функционируют эти белки. Хотя это фундаментальное исследование, Ху и его команда стремятся использовать эти знания для разработки новых методов лечения рака.
«Почти 10 лет назад я выбрал для изучения это семейство белков, потому что они очень важны, и их структурная биология была мало исследована», — сказал Ху. «Они имеют решающее значение для жизни и связаны с болезнями».
Организмы по всему древу жизни — включая бактерии, растения и людей — используют эти белки, называемые ZIP (сокращение от «Zrt-/Irt-like proteins»). В большинстве случаев они транспортируют цинк, железо и марганец.
Хотя в биологических системах этих металлов очень мало, белки ZIP критически важны для здоровья. Понимание того, как они транспортируют металлы через клеточные мембраны, поможет исследовать дисфункции, вызванные мутациями.
Например, во многих типах раковых клеток человека наблюдается аномально большое количество белка ZIP4.
«В организме человека есть 14 различных типов ZIP, участвующих в разных биологических функциях», — сказал Ху. «Нас особенно интересует ZIP4, потому что он аномально повышен примерно в половине различных типов рака, включая рак молочной железы, яичников и поджелудочной железы».
Кроме того, белок ZIP в растениях, транспортирующий жизненно важное железо, также участвует в поглощении кадмия из почвы — токсичного металла, содержащегося в промышленных загрязнениях.
Раскрытие секретов этих белков может помочь в разработке новых методов лечения рака, защите сельскохозяйственных культур от токсичных металлов и даже в очистке от загрязнения тяжёлыми металлами.
Открытие «лифтового механизма»
В новом исследовании учёные впервые всесторонне объяснили, как белки ZIP физически перемещают металлы в клетки. Команда обнаружила, что у этих белков есть внутренние структуры, которые движутся вверх и вниз для транспортировки металлов.
«Это называется механизмом лифтового типа», — сказал Ху. Его команда первой предложила этот механизм транспорта.
«Эта работа предоставляет структурные, вычислительные, биохимические и функциональные доказательства, убедительно подтверждающие предложенный механизм транспорта», — отметил Ху. «Раньше люди не имели представления, как это работает».
Структурная биология как командная работа
Определение структуры белков ZIP — сложная задача. Впервые они были обнаружены в 1990-х годах, но только в 2017 году команда Ху опубликовала структуру бактериального белка ZIP.
«Это было здорово. Мы впервые увидели структуру», — сказал Ху. «Но это не решило проблему того, как эти вещи работают».
В новой статье исследователи заполнили пробелы. Лаборатория Ху обнаружила структуру ZIP в иной конформации, чем в 2017 году. Совместно с группой под руководством Говэя Вэя они использовали вычислительное моделирование и биохимические исследования.
«Это значительное достижение, и мы им очень гордимся», — сказал Вэй. «Оно демонстрирует силу сотрудничества между экспериментом и моделированием».
Теперь у команды есть две экспериментально определённые структуры и проверенная вычислительная модель, которые показывают, как белок ZIP меняет ориентацию, перенося металлы через клеточную мембрану.
Будущие перспективы
Хотя на этот прорыв ушло шесть лет, исследователи оптимистичны, что темп прогресса ускорится. Сейчас Ху, Вэй и Хидеки Такахаси работают над получением финансирования для проекта по применению машинного обучения к изучению растительных белков ZIP.
«Вначале требуется время, — сказал Вэй, — но я верю, что это откроет много возможностей и поможет увеличить будущее влияние».