Учёные раскрыли механизм гомеостаза цинка в клетках
Исследовательская группа выяснила, как белковые комплексы-транспортёры цинка (ZnT) регулируют концентрацию ионов цинка (Zn2+) в разных отделах аппарата Гольджи. Оказалось, что этот механизм тонко настраивает работу шаперонного белка ERp44.
Результаты, опубликованные в журнале Nature Communications 9 мая 2023 года, раскрывают ключевой химический и клеточно-биологический механизм поддержания гомеостаза цинка. Его нарушение может привести к тяжёлым заболеваниям, таким как диабет, рак, нарушения роста и иммунодефицит.
Цинк как микроэлемент необходим для здоровья. Ионы Zn2+ играют важную роль в катализе ферментов, сворачивании белков, связывании с ДНК и регуляции экспрессии генов. Около 10% человеческого протеома связывает Zn2+ для структурного созревания и функционирования.
Секреторные белки (гормоны, иммуноглобулины, факторы свёртывания крови) синтезируются и сворачиваются в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР), а затем транспортируются и созревают в аппарате Гольджи. Этот органелл сортирует и обрабатывает белки перед отправкой к месту назначения. Шаперонные белки жизненно важны для поддержания протеостаза и предотвращения образования неправильно свёрнутых белков в этих органеллах.
Предыдущие работы группы показали, что Zn2+ в аппарате Гольджи играет ключевую роль в контроле качества белков на раннем секреторном пути (ЭПР и Гольджи). Эта система опосредована шаперонным белком ERp44, который циклирует между ЭПР и Гольджи.
В аппарате Гольджи существуют три ZnT-комплекса: ZnT4, Znt5/6 и ZnT7. Однако до сих пор механизмы поддержания гомеостаза Zn2+ в аппарате Гольджи оставались неясными.
«Используя подходы химической и клеточной биологии, мы показали, что эти ZnT-комплексы регулируют концентрацию Zn2+ в разных компартментах Гольджи: цис-, медиальном и транс-цистернах. Мы также выяснили, как ZnT-комплексы контролируют внутриклеточный транспорт, локализацию и функцию ERp44», — говорит Кендзи Инаба, профессор Института междисциплинарных исследований перспективных материалов Университета Тохоку.
ERp44 захватывает незрелые секреторные белки в аппарате Гольджи, предотвращая их аномальную секрецию. Ранее было показано, что мыши с подавленной экспрессией ERp44 страдают от сердечной недостаточности и гипотонии.
Кроме того, многие секреторные цинк-зависимые ферменты связаны с различными заболеваниями, включая метастазирование раковых клеток и гипофосфатазию. Эти ферменты зависят от резидентных в Гольджи ZnT-комплексов, которые обеспечивают их ионами Zn2+ для ферментативной активности. Самцы мышей с подавленным ZnT5 погибали от аритмий, что указывает на возможную связь гомеостаза Zn2+ с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
«Наши результаты помогут понять механизм, с помощью которого нарушения гомеостаза Zn2+ на раннем секреторном пути приводят к развитию патологических состояний», — добавляет Инаба.
Исследователи надеются, что использованные в работе стратегии помогут составить более полную картину механизмов поддержания внутриклеточного гомеостаза Zn2+. Они рекомендуют будущие исследования по измерению концентрации Zn2+ в других органеллах, таких как митохондрии и ядро.