Обнаружение «призрачных драйверов» в геноме: Исследование показывает, что конвергентные промоторы действуют как мощные регуляторы
Новое исследование, опубликованное в Nature Genetics под руководством Мартина Фишера и Стива Хоффманна из Института Лейбница по проблемам старения — Института Фрица Липмана (FLI), вносит вклад в понимание регуляции генов. Учёные из Йены в сотрудничестве с исследователями из Технического университета Дармштадта и Университета штата Нью-Йорк в Олбани показали, как так называемые конвергентные промоторы действуют как мощные регуляторы в нашем геноме.
Что такое конвергентная транскрипция?
Первый шаг активации гена — направленная транскрипция генетической информации. Этот процесс контролируется промоторной областью, расположенной непосредственно перед началом гена. В последние годы было показано, что активная транскрипция гена часто сопровождается транскрипцией в противоположном направлении. Две промоторные области «смотрят» друг на друга и инициируют транскрипцию. Эта конвергентная транскрипция напоминает «геномную поездку призрака».
«Это явление наблюдается примерно в 25% всех активных сайтов инициации транскрипции», — объясняет биоинформатик Элина Виченс, первый автор исследования.
Используя методы высокого разрешения, исследователи подтвердили, что конвергентная транскрипция действительно может происходить на одном и том же сегменте ДНК. Было продемонстрировано, что белки (транскрипционные факторы), инициирующие транскрипцию на одном из двух промоторов, одновременно усиливают транскрипцию с противоположной стороны. Особый интерес представляли два таких фактора — p53 и RFX7, играющие важную роль в развитии рака.
И наоборот, было показано, что факторы, подавляющие транскрипцию (например, E2F4), негативно влияют на противоположный промотор.
«Когда два промотора работают вместе, а не изолированно, возможности регуляции генов умножаются», — объясняет Морган Саммонс. Конвергентные промоторы создают динамический «диалог», позволяющий более тонко контролировать экспрессию генов.
Пересмотр концепции транскрипционного интерференции
Долгое время считалось, что конвергентная транскрипция приводит к «транскрипционной интерференции», когда ферментные комплексы сталкиваются и прерывают работу друг друга. Новое исследование ставит эту идею под сомнение.
В начале проекта команда наблюдала положительную корреляцию между транскриптами конвергентных промоторов. Эти результаты указывали на то, что пары промоторов скорее сотрудничают, а не работают друг против друга.
«Это исследование расширяет наше понимание, показывая, как конвергентные промоторы контролируют скоординированную экспрессию генов. Вместо интерференции эти пары промоторов играют решающую роль в адаптивной регуляции генной активности», — объясняет Фишер.
Эволюционное значение
Участки ДНК конвергентных промоторов исключительно хорошо сохранились в эволюции и демонстрируют высокое сходство у разных видов позвоночных. Это говорит о том, что конвергентная транскрипция могла давать эволюционное преимущество.
Конвергентные промоторы позволяют регулировать несколько РНК-транскриптов с одного сайта. Такая структура повышает гибкость контроля экспрессии генов и могла помогать лучше адаптироваться к изменяющимся условиям.
«Конвергентные промоторы могут даже приводить к образованию разных продуктов генов. Эти варианты генов различаются по длине и часто по функции», — подчёркивает Виченс.
Новая парадигма регуляции генов
Открытие кооперативных конвергентных промоторов даёт новое понимание регуляторной архитектуры генома.
«Наша работа предполагает, что у многих генов есть второй, ранее неизвестный промотор. Расширение определения промотора и анализ ранее игнорируемого «призрачного драйвера» может помочь улучшить наше понимание регуляции генов», — объясняет Хоффманн.
Фишер добавляет, что это особенно важно для регуляторных взаимодействий, связанных с развитием рака и других заболеваний.