ДНК в удалённых от генов участках управляет переходами клеток через скоординированную волну регуляторной активности

Международная группа учёных под руководством специалистов RIKEN, сравнив паттерны экспрессии РНК во многих различных тканях и в разные моменты времени, обнаружила некоторые базовые правила биологической регуляции. Эти выводы, полученные путём картирования последовательности активации генов при изменении состояния клеток, могут проложить путь к регенеративным терапиям, модулирующим клеточную судьбу.

Экспрессию генов активируют два основных типа участков ДНК: промоторы, расположенные рядом со стартовыми сайтами генов, и энхансеры, находящиеся далеко от генов-мишеней. Долгое время учёные предполагали, что промоторы и энхансеры действуют вместе более или менее одновременно.

Консорциум из более чем 100 учёных из 15 стран под руководством исследователей RIKEN Пьеро Карнинци и Ёсихидэ Хаясидзаки использовал разработанную в RIKEN технологию CAGE для изучения активности промоторов и энхансеров в 19 типах человеческих клеток и 14 типах мышиных клеток. Они проанализировали экспрессию РНК в этих клетках — включая различные типы стволовых клеток и полностью дифференцированные линии — по мере того, как клетки претерпевали разнообразные изменения в ответ на сигналы развития или биологические стимулы.

Исследование показало, что вопреки общепринятому мнению, первыми «включаются» энхансеры, и этот переключатель происходит в первые 15 минут клеточного перехода. Затем энхансеры запускают каскад регуляторной активности, включая продукцию регуляторных генов, известных как факторы транскрипции, которые связываются и включают промоторы и другие регуляторные элементы. Эти факторы транскрипции вступают в игру только на отметке 30–100 минут клеточного временного курса.

Хотя энхансеры и факторы транскрипции различались в зависимости от типа клеток, эти паттерны активности были обобщаемыми для различных изученных биологических процессов, включая дифференцировку, рост и лечение лекарствами. «В клетках, реагирующих на широкий спектр сигналов, транскрипционный ответ сначала происходит на энхансерах, затем на промоторах факторов транскрипции, а затем на промоторах периферических генов», — говорит ведущий автор Эрик Арнер из Центра технологий наук о жизни RIKEN.

Это исследование — одно из многих, предпринятых консорциумом FANTOM, исследовательской группой, созданной RIKEN 15 лет назад для углубления понимания функции всех экспрессируемых РНК-транскриптов в клетках мыши и человека. Это новое открытие дополняет свод клеточных правил и даёт учёным знания, которые однажды могут помочь в разработке новых методов лечения. «Чем больше общих правил мы сможем обнаружить, — говорит Арнер, — тем больше вероятность, что мы найдём методы преобразования любого типа клеток в любой другой тип клеток».