Определена структура ключевого белка для создания новых антимикробных средств
Растущая устойчивость бактерий к существующим антибиотикам стимулирует поиск новых терапевтических подходов. Международная группа учёных определила структуру ключевого белка внешней мембраны бактерий, что открывает новую мишень для разработки лекарств и вакцин против грамотрицательных бактерий.
Исследователи определили структуру белка BamA — ключевого компонента клеточной машинерии, контролирующей вставку бета-баррельных белков во внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий. Эти организмы вызывают респираторные, желудочно-кишечные, мочеполовые и другие инфекции.
Бета-баррельные мембранные белки транспортируют различные субстраты и поддерживают структуру внешней мембраны. Они ответственны за вирулентность патогенных штаммов и необходимы для жизнеспособности бактерий, что делает их привлекательной мишенью для новых терапевтиков.
"Поскольку BamA необходим для жизнеспособности всех грамотрицательных бактерий, он является многообещающим кандидатом для вакцин и препаратов, нацеленных на бактериальные инфекции", — заявила Сьюзан Бьюкенен, старший научный сотрудник NIDDK (NIH). "Знание структуры и понимание того, как работает BamA, вероятно, поможет продвинуть разработку вакцин и лекарств и может привести к созданию новых антибиотиков".
Команда определила структуры BamA из двух бактерий: Neisseria gonorrhoeae и Haemophilus ducreyi. Результаты были опубликованы 1 сентября в журнале Nature. Исследование возглавляли учёные NIH при участии исследователей из Технологического института Джорджии, Университета Монаша (Австралия) и Diamond Light Source (Великобритания).
После определения трёхмерной структуры учёные использовали молекулярное динамическое моделирование, чтобы понять механизм вставки белков, опосредованный BamA.
"Когда мы посмотрели на структуру, нам было неочевидно, как BamA помогает белкам встраиваться в мембрану", — сказал Дж.С. Гамбарт, доцент Школы физики Технологического института Джорджии. "Мои симуляции показали, что баррель спонтанно открывается и закрывается в латеральном направлении к мембране. Мы могли видеть открытие барреля в симуляциях и на основе этого выдвинули гипотезу о том, как он может помогать вставке белков".
Кристаллическая структура показала, что одна сторона бета-баррельного домена короче другой. Согласно симуляциям, эта особенность сжимает липидный бислой и локально дестабилизирует липиды в этой области, создавая потенциальный путь для вставки вновь синтезированных белков внешней мембраны.
Для моделирования использовался специализированный суперкомпьютер Anton, что позволило провести необычно длинные симуляции и наблюдать конформационную гибкость BamA. Полученные данные теперь требуют экспериментальной проверки.
"Симуляции и эксперименты часто работают рука об руку для решения очень сложных проблем", — отметил Гамбарт.
Эта работа значительно углубляет понимание функционирования BamA в грамотрицательных бактериях.
"Вставка белков во внешние мембраны бактерий — один из самых фундаментальных процессов в этих микроорганизмах, поэтому он представляет собой важную мишень для терапевтической разработки", — заключил Гамбарт. "Любое улучшение понимания того, как работает процесс в клетке, позволяет начать предсказывать способы вмешательства в этот процесс".