Разгадана тайна многофазности клеточных часов

Циркадные ритмы — основа человеческого существования. Они регулируют циклы сна, питания, температуры тела, метаболизма и уровня гормонов. Нарушение этих циклов может привести к метаболическим заболеваниям.

В основе ритмов лежит молекулярные часы из ДНК-связывающих белков — транскрипционных факторов. Они контролируют колебания активности циркадных генов. Однако разные циклы достигают пика в разное время суток. Возникает вопрос: как одни часы поддерживают несколько фаз одновременно?

Исследователи из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета нашли ответ, опубликовав результаты в журнале Cell.

Ключевая роль "темной материи" генома

Команда под руководством Митчелла Лазара провела полногеномный поиск циркадных генов и регуляторных элементов — энхансеров. Энхансеры не кодируют белки, но контролируют экспрессию генов.

Используя методы на основе высокопроизводительного секвенирования ДНК, ученые измерили активность энхансеров в печени мышей в течение суток. Оказалось, что многие энхансеры, как и гены, имеют суточные колебания, синхронные с близлежащими генами.

Разные факторы для разных фаз

Исследователи сгруппировали энхансеры в восемь фаз по три часа, основываясь на времени их пиковой активности, и определили, какие транскрипционные факторы связываются с каждой группой.

Ключевое открытие: энхансеры одной фазы связываются с одними и теми же факторами. Например:

• Белок CLOCK связывается с энхансерами, наиболее активными в один конкретный трехчасовой период.
• Белок Rev-erb alpha связывается с энхансерами, пик активности которых наступает на 12 часов позже.

Потеря любого из этих факторов нарушает работу только подмножества осциллирующих генов определенной фазы, не затрагивая гены других фаз.

"Разные транскрипционные факторы контролируют разные фазы, — заключает Лазар. — Это объясняет, как одни часы приводят как минимум к восьми различным подчасам".

Метаболические последствия и перспективы терапии

Гены, колеблющиеся в одной фазе, часто имеют связанные функции. Например, гены, вовлеченные в инсулиновую сигнализацию, достигают пика в другое время, чем гены, контролирующие метаболизм сахара.

Это открывает путь для новой стратегии лечения. Доставка лекарств только в те фазы, когда целевые метаболические пути активны, может повысить эффективность терапии и минимизировать побочные эффекты.

"Как доказательство концепции нового принципа лекарственного лечения метаболических расстройств, это реальный шаг в этом направлении", — говорит Лазар.