Как работают циркадные часы отдельных клеток
Два новых исследования под руководством учёных из UT Southwestern раскрывают механизмы поддержания внутренних часов в отдельных клетках, которые определяются как наследственными, так и случайными факторами. Эти результаты, опубликованные 1 мая в PNAS и 27 мая в eLife, помогают объяснить, как циркадные часы организмов сохраняют гибкость, и могут дать представление о процессах старения и рака.
Известно, что отдельные клетки, изолированные от организма, имеют собственные часы с периодами, которые могут существенно различаться — от нескольких часов короче до нескольких часов длинее 24-часового цикла. Чтобы исследовать этот вопрос, учёные использовали мышиные клетки, генетически модифицированные для свечения при активации ключевого гена циркадных часов Per2. Это позволило измерить естественные колебания клеток, которые варьировались от 21,5 до почти 28 часов.
Наследственный компонент
Когда клетки с крайними значениями периода были изолированы и выращены в виде клонов, они сохранили свои исходные длительности циклов даже после многих месяцев и клеточных делений. Это указывает на наследственный компонент длины периода.
Сравнение экспрессии генов между клетками с коротким и длинным периодом выявило тысячи генов с разной активностью. Многие из них работают в крупных сетях, связанных с путями передачи сигналов стресса и метаболическими путями. Большинство этих генов ранее не связывали с циркадными ритмами.
Причиной этой разницы в экспрессии генов оказался эпигенетический контроль, а именно химические модификации ДНК — метилирование ДНК. Когда учёные "отключали" гены, ответственные за нанесение или поддержание этих метильных меток, длина циркадного цикла клеток изменялась.
Случайный (не наследственный) компонент
Однако наследственный механизм объясняет не всю вариабельность. Исследователи обнаружили, что клетки с более длинными периодами демонстрировали наибольшую изменчивость в длительности своих циклов. Дальнейшие тесты показали, что эта вариативность вызвана случайными флуктуациями в активности генов. Чем больше была эта не наследственная флуктуация, тем длиннее в среднем были циклы клеток. Обработка клеток препаратом, усиливающим такие флуктуации, увеличивала их циркадные циклы в среднем на 1,5 часа.
Значение для здоровья и гибкости организма
Результаты показывают, что циркадные ритмы клеток контролируются как наследственными, так и не наследственными компонентами. Понимание этих механизмов может пролить свет на естественные процессы и проблемы со здоровьем, связанные со снижением функции циркадных часов, такие как старение и рак. Оно также помогает объяснить, как организмы сохраняют гибкость в условиях, нарушающих циркадный ритм (например, при смене часовых поясов).
"Если бы каждая клетка в нашем теле колебалась одинаково, наши тела вели бы себя как одни гигантские часы, негибкие и неспособные адаптироваться к меняющейся среде. Наличие вариабельности в клеточной популяции делает организм более гибким и повышает его устойчивость", — объясняет Джозеф С. Такахаши.