Циркадные гены ежедневно «засыпают» на периферии ядра

Ежедневные колебания активности генов, контролируемых внутренними биологическими часами, регулируются их перемещением между разными физическими средами в клеточном ядре. К такому выводу пришли исследователи из Каролинского института в Швеции, опубликовавшие статью в журнале Molecular Cell. В перспективе эти открытия могут привести к новым терапевтическим стратегиям для лечения заболеваний, связанных с нарушением циркадного ритма.

Так называемые контролируемые часами, или циркадные, гены — часть внутренних биологических часов, позволяющих людям и другим светочувствительным организмам подстраивать свою суточную активность под цикл дня и ночи. В данном исследовании учёные обнаружили, что суточные изменения в пространственной локализации циркадных генов в ядре клетки регулируют колебания их активности с 24-часовым периодом.

«Мы раскрыли новый принцип циркадной регуляции транскрипции, который включает в себя ранее неизвестную динамику в субъядерном позиционировании циркадных генов», — говорит ведущий исследователь Анита Гёндёр из отдела микробиологии, опухолей и клеточной биологии Каролинского института.

Генетический материал упакован в структуру, называемую хроматином, в клеточном ядре. Установлено, что трёхмерное распределение хроматина в ядре следует определённой схеме. Открытый хроматин, содержащий активные гены, как правило, занимает центральные части, тогда как хроматин с неактивными генами имеет тенденцию локализоваться на периферии ядра — в среде, богатой факторами, способствующими подавлению генов.

Исследователи изучили физические контакты между областями, которые находятся далеко друг от друга на линейной хроматиновой нити или расположены на разных хромосомах. Изучая такие взаимодействия в трёхмерном пространстве ядра, они обнаружили сеть контактов между циркадными генами и доменами бедного генами, репрессированного хроматина на периферии ядра. Они идентифицировали два белка, которые ежедневно «отводят» гены «ко сну» на периферию ядра: поли(АДФ-рибоза)полимеразу 1 (PARP1), известного регулятора репарации ДНК и экспрессии генов, и фактор транскрипции CTCF. Исследователи обнаружили, что PARP1 и CTCF способствуют суточному рекрутированию циркадных генов на ядерную периферию для ослабления их экспрессии. Затем гены высвобождались с периферии в молчащем, «спящем» состоянии, чтобы начать новый цикл.

Внутренние биологические часы регулируют, среди прочего, температуру тела, метаболизм и уровни нескольких гормонов. Нарушение циркадного ритма связано с предрасположенностью к мультифакторным заболеваниям, таким как сахарный диабет, метаболический синдром, психические расстройства и рак. Новые знания могут привести к новым стратегиям лечения заболеваний, на которые влияет нарушение циркадного ритма.