Циркадные ритмы: как работают внутренние часы жизни
Почти каждое растение, животное и микроорганизм на Земле обладает внутренними биологическими часами, которые обеспечивают 24-часовой цикл активности клеток и органов. Эти циркадные ритмы определяют время приёма пищи, метаболизм, активность и отдых. Они работают даже без внешних сигналов, таких как смена дня и ночи.
Нарушение этих ритмов (из-за сменной работы или джетлага) создаёт стресс для организма, повышая риски диабета, ожирения и рака.
Генетическая модель и её нестыковки
Долгое время доминировала генетическая модель 24-часового хода времени, основанная на петле отрицательной обратной связи:
- Ген "часов" (например, PERIOD, CRYPTOCHROME, CLOCK) активируется на рассвете.
- Запускается транскрипция — производство mRNA.
- В ходе трансляции на рибосомах синтезируется белок.
- К вечеру уровень белка достигает пика, после чего белок возвращается в ядро и выключает свой собственный ген.
- Цикл повторяется.
Считалось, что все ритмы в организме координируются "главными часами" — супрахиазматическим ядром (SCN) в гипоталамусе.
Однако эксперименты выявили противоречия:
- У водоросли Acetabularia циркадные ритмы движения хлоропластов сохранялись даже после удаления ядра, то есть в отсутствие генной активности.
- В 2005 году исследования на культивируемых клетках мыши и человека показали, что изолированные клетки (например, кожи) продолжают демонстрировать 24-часовые ритмы, будучи полностью отрезанными от SCN. Это указывало на наличие внутреннего клеточного механизма отсчёта времени.
Часы без генов: биохимический механизм
Переломным моментом стало исследование 2005 года (Science) на цианобактерии Synechococcus elongatus.
- Учёные очистили белки часовых генов (KaiA, KaiB, KaiC) и поместили их в пробирку с АТФ.
- Белки продолжали фосфорилироваться и дефосфорилироваться с 24-часовым ритмом — в полном отсутствии транскрипции и трансляции.
Это доказало, что клеточный отсчёт времени может быть не-транскрипционным и иметь биохимическую природу.
Доказательства в человеческих клетках
В 2011 году (Nature) было получено прямое доказательство существования такого механизма у человека.
- В качестве маркера использовали белки пероксиредоксины — ферменты, контролирующие уровень активных форм кислорода. Их окисление и восстановление можно легко отследить.
- Учёные измерили окисление пероксиредоксинов в человеческих эритроцитах — клетках, не имеющих ядра и ДНК.
- Несмотря на отсутствие генной активности, окисление пероксиредоксинов продолжало колебаться с чётким 24-часовым ритмом.
Аналогичные ритмы были обнаружены у водоросли Ostreococcus tauri, эволюционная линия которой разошлась с человеческой более миллиарда лет назад. Один и тот же антитело выявляло циклы окисления в обоих системах.
Универсальный древний механизм
Ритмы окисления пероксиредоксинов были найдены у всех изученных организмов с циркадными ритмами (археи, цианобактерии, грибы, мухи, растения, мыши). Это говорит об их универсальности.
Эволюционная гипотеза: Пероксиредоксины появились около 2,5 миллиардов лет назад, совпав по времени с "Великим кислородным событием".
- Кислород, вырабатываемый первыми фотосинтезирующими цианобактериями, стал токсичным для анаэробной жизни.
- Выжившие аэробные организмы должны были научиться справляться с окислительным стрессом — главной функцией пероксиредоксинов.
- Метаболический отсчёт времени, основанный на 24-часовых циклах окисления-восстановления, мог эволюционировать как способ предвосхищать и компенсировать суточные колебания окислительного стресса.
Таким образом, этот древний биохимический механизм, возможно, стал самой первой системой отсчёта времени, общей для всей аэробной жизни. Генетические "часовые" механизмы (гены и факторы транскрипции) были добавлены позже, уже после расхождения видов, что объясняет их разнообразие.
Почти каждая клетка в наших телах до сих пор тикает в ритме древнего метронома, возраст которого совпадает с возрастом вращения Земли вокруг своей оси — 4,5 миллиарда лет.