От клеточного жира к клеточной судьбе

Как клетка «решает», каким типом клетки ей стать? Вопрос «клеточной судьбы» изучается десятилетиями, особенно в контексте биологии стволовых клеток, но пробелы в понимании остаются.

Клетки могут переключаться между функциями. Пример — фибробласты кожи, которые могут специализироваться для заживления ран, ремоделирования внеклеточного матрикса или вызывать фиброз.

Исследования в основном фокусировались на внешних сигналах микроокружения клетки, а не на внутренних процессах, влияющих на специализацию.

Учёные под руководством профессоров Джоеле Ла Манно и Джованни Д'Анджело из EPFL впервые определили, что одним из внутренних факторов, определяющих судьбу клетки, является производство липидов — жировых молекул.

Методология и открытие «липотипов»

Работая с кожными фибробластами, исследователи объединили две техники:

• Визуализация масс-спектрометрии высокого разрешения — для распределения специфических липидов внутри каждой клетки.
• Секвенирование мРНК единичных клеток — для определения профиля экспрессии генов (транскриптома) каждого фибробласта.

Исследование показало, что фибробласты демонстрируют несколько групп липидов или «состояний липидного состава», которые учёные назвали липотипами.

Каждый липотип соответствовал определённым транскрипционным субпопуляциям in vitro и фибробластам из разных слоёв кожи in vivo.

Маркеры и ключевая роль сфинголипидов

Основными маркерами различных состояний липидного состава оказалось семейство жировых молекул — сфинголипиды. Они участвуют в межклеточной коммуникации и формируют защитные барьеры на мембране клетки.

Влияние на клеточную судьбу

Было сделано критическое открытие: разные липотипы влияют на то, как клетки реагируют на внешние стимулы микроокружения, которые «подталкивают» их к разным судьбам — даже если исходные клетки были идентичны. Судьбу клетки можно полностью перепрограммировать, просто манипулируя составом её сфинголипидов.

Саморегулирующиеся цепи

Команда обнаружила, что липидный состав и сигнальные пути связаны в саморегулирующиеся цепи. Именно эти цепи объясняют различия в метаболизме и транскрипции генов среди фибробластов.

Ключевую роль здесь играет фактор роста фибробластов (FGF2). Сфинголипиды регулируют сигнализацию FGF2, используя разные типы сфинголипидов в качестве положительных и отрицательных регуляторов.

Выводы

Авторы пишут: «Мы обнаружили неожиданную взаимосвязь между липидомами и транскриптомами в отдельных клетках... Ремоделирование липидома может работать как ранний драйвер в установлении клеточной идентичности... Это исследование стимулирует новые вопросы о роли липидов в решениях о клеточной судьбе и добавляет новый регуляторный компонент к самоорганизации многоклеточных систем».

Исследование опубликовано в журнале Science.