Решена загадка проникновения питательных веществ в клетки
Для доставки питательных веществ в клетки белки, встроенные в клеточную мембрану, должны транспортировать необходимые метаболиты через этот барьер. Сбои в этой системе, ведущие к дефициту метаболитов, связаны с широким спектром заболеваний — от редких болезней до нейродегенерации и рака. Понимание механизмов транспорта метаболитов может открыть путь к новым методам лечения.
Однако сопоставление белков-переносчиков с конкретными питательными веществами остаётся сложной задачей: около 30% транспортных белков до сих пор не имеют известного субстрата. Новое исследование, опубликованное в Cell Metabolism, идентифицировало белок, ответственный за транспорт холина в клетку. Открытие может иметь прямое значение для пациентов с атаксией задних столбов и пигментным ретинитом (PCARP) — заболеванием, вызванным мутацией в этом самом белке-переносчике.
«Холин доступен в виде безрецептурной добавки, он легко переносится даже в высоких дозах, — говорит Тимоти Кенни. — Наши выводы могут быть относительно быстро перенесены в клинику».
Метод поиска и ключевая находка
Исследователи во главе с Киванчем Бирсоем провели масштабный анализ данных, сопоставляющих ассоциации между транспортерами и метаболитами по всему геному человека. Широкий подход позволил выявить сильную связь между метаболитом холином и мембранным транспортным белком FLVCR1.
«Мы выбрали холин, потому что у него был самый сильный сигнал в наших данных», — отмечает Бирсой.
Холин — ключевой компонент клеточных мембран и нейромедиаторов. Его дефицит связан с фетальным алкогольным спектром, нейродегенерацией, болезнями печени и некоторыми видами рака. Известная связь мутаций FLVCR1 с PCARP (вызывающим проблемы со зрением, мышечную слабость и нарушение ориентации) подтвердила важность этого белка.
Экспериментальное подтверждение
Серия экспериментов окончательно доказала, что FLVCR1 транспортирует холин:
- Мыши без FLVCR1 погибали внутриутробно, но жили дольше при добавлении холина.
- Человеческие клетки без гена FLVCR1 испытывали дефицит холина, и их метаболизм восстанавливался при введении эквивалентного гена из мух — что говорит о фундаментальной важности этого гена.
Эксперимент с эмбрионами мышей также показал, что последствия мутаций FLVCR1, возможно, можно лечить добавками холина. Для пациентов с PCARP это может означать, что эффективнее восполнять дефицит холина через диету, чем пытаться исправить сам сломанный транспортер.
«Учёные знали, что PCARP связан с FLVCR1, но не знали, что FLVCR1 связан с холином. Поэтому добавление холина пациентам с PCARP даже не рассматривалось, — говорит Кенни. — Это пример того, как фундаментальная биология позволяет рационально разрабатывать терапию».
Лаборатория Бирсоя планирует использовать описанный метод для идентификации других «сиротских» связей между метаболитами и транспортерами. «Учитывая, что многие транспортеры связаны с болезнями и являются мишенями для лекарств, их идентификация — приоритетная задача. Мы разработали одну из важных стратегий для её решения», — заключает Бирсой.