Учёные выяснили, как клетки в стрессе изолируют мРНК

Исследователи из Weill Cornell Medicine раскрыли один из важных механизмов клеточного ответа на стресс. Результаты могут быть значимы для понимания болезней Альцгеймера, БАС и других, где этот механизм может быть аномально активен.

При стрессе от тепла, токсинов или других повреждающих факторов клетки собирают многие из своих матричных РНК (мРНК) — молекул, несущих инструкции для синтеза белка, — в каплевидные компартменты, называемые стрессовыми гранулами. Эти гранулы изолируют затронутые мРНК, предотвращая их трансляцию в белки. Возникающее замедление производства белков помогает клетке экономить энергию, "расхламляться" и сосредоточиться на ремонте.

В исследовании, опубликованном в Nature Structural & Molecular Biology, учёные подтвердили, что крошечная химическая модификация мРНК, известная как m⁶A, является ключевой для образования стрессовых гранул.

"Мы смогли показать, что m⁶A играет первостепенную роль в направлении мРНК в эти гранулы во время клеточного стресса", — сказал старший автор исследования доктор Сэми Джеффри.

Понимание формирования стрессовых гранул

Стрессовые гранулы содержат множество разных мРНК клетки, но не случайный набор. Ранее команда доктора Джеффри показала, что мРНК в стрессовых гранулах часто химически помечены метильной группой, присоединяющейся к аденозину. В результате образуются регионы, обогащённые N⁶–метиладенозином, или m⁶A.

Также они обнаружили, что богатые m⁶A регионы связываются с белками YTHDF — чем больше m⁶A у мРНК, тем больше присутствует белков YTHDF. Большое количество белков YTHDF необходимо для накопления комплексов m⁶A–мРНК–YTHDF в стрессовые гранулы.

Предполагалось, что m⁶A — не единственный фактор, поскольку более длинные мРНК также перепредставлены в гранулах. "Мы думали, что длина мРНК — ещё один фактор, что правдоподобно, так как длинные мРНК склонны слипаться с другими мРНК", — сказал доктор Джеффри.

Однако в этом исследовании, когда учёные создали клетки, неспособные формировать m⁶A, и вызвали образование стрессовых гранул, оказалось, что длинные мРНК больше не были в них перепредставлены. Был сделан вывод, что ключевым фактором является именно наличие m⁶A в длинных мРНК, а не их длина как таковая.

Почему длинные мРНК доминируют в стрессовых гранулах?

Во время производства белка мРНК собираются в ядре клетки из более мелких регионов РНК — экзонов. Исследователи наблюдали, что m⁶A добавляется к мРНК сразу после их создания в ядре.

Также они обнаружили, что необычно длинные экзоны сильно стимулируют образование m⁶A в соответствующей мРНК. Эти длинные экзоны, как правило, находятся в длинных мРНК, что объясняет, почему у длинных мРНК высокий уровень m⁶A и, следовательно, больше вероятность попасть в стрессовые гранулы по сравнению с мРНК, состоящими только из коротких экзонов.

Почему клетке выгодно изолировать длинные мРНК во время стресса? Учёные предполагают, что в далёком эволюционном прошлом длинные мРНК с большей вероятностью могли быть дисфункциональными или даже вирусными. Развитие клеточных путей для направления m⁶A-мРНК в стрессовые гранулы могло возникнуть как способ "запереть" эти подозрительные мРНК и предотвратить производство опасных белков — хотя теперь этот процесс, по-видимому, эволюционировал в более широкую стресс-ответную функцию.

Новое открытие не только продвигает понимание базовой биологии m⁶A и образования стрессовых гранул, но и может быть значимо для нейродегенеративных заболеваний.

"Возможно, аномальные стрессовые гранулы, образующиеся при таких болезнях, как Альцгеймер и БАС, способствуют патологическим процессам, хронически захватывая полезные мРНК, содержащие m⁶A", — сказал доктор Джеффри. "Мы надеемся выяснить, поможет ли блокировка этого процесса захвата мРНК обратить патологию в этих нейронах".