Как модификация m⁶A в РНК помогает контролировать клеточный ответ на стресс

Небольшая химическая модификация m⁶A, часто встречающаяся на матричных РНК (мРНК), играет неожиданно важную роль в реакции клеток на стресс. Это выяснили учёные из Weill Cornell Medicine. Результаты проясняют важный аспект клеточной биологии и могут иметь клиническое значение, поскольку m⁶A является мишенью для нового класса противораковых препаратов.

Модификация m⁶A действует как "метка утилизации". мРНК, кодирующие белки выживания и стрессового ответа, часто содержат больше m⁶A, чем в среднем. В нормальных условиях эта метка способствует разрушению таких мРНК, поддерживая низкий уровень стрессовых белков.

В исследовании, опубликованном 5 мая в Cell, учёные обнаружили, что m⁶A запускает утилизацию мРНК в тот момент, когда её считывает рибосома — клеточная машина для синтеза белка.

Оказалось, что рибосома не только считывает мРНК, но и "ищет" на ней m⁶A, обеспечивая деградацию модифицированных молекул. Этот процесс деградации приостанавливается, когда клетка испытывает стресс, что позволяет мРНК стрессового ответа накапливаться и производить белки для восстановления клетки.

"Эти результаты отвечают на фундаментальные вопросы о m⁶A и изменят наше понимание её роли в стрессовых ответах и раке", — сказал старший автор работы доктор Сэми Джеффри.

"Мы знали, что наличие m⁶A на мРНК может вызывать её деградацию, но не знали, что этот мощный эффект включается и выключается для контроля физиологии клетки", — отметил первый автор доктор Шино Мураками.

Исследователи обнаружили, что рибосома фактически останавливается, встречая m⁶A на мРНК. В нормальных условиях следующая рибосома может столкнуться с первой, ещё не преодолевшей модификацию. Эти "столкновения" привлекают белки, распознающие m⁶A, и инициируют утилизацию РНК. Таким образом, в отсутствие стресса производство стрессовых белков подавляется.

Во время клеточного стресса активность рибосом снижается, столкновений происходит меньше, и мРНК с m⁶A накапливаются.

"Путь m⁶A обычно подавляет стрессовые ответы, но должен быть переключатель, который выключает его при стрессе. Им оказалась рибосома", — пояснил доктор Джеффри.

Выводы могут повлиять на терапию рака. Ингибиторы METTL3 — фермента, катализирующего образование m⁶A, — уже проходят клинические испытания. Данное исследование предполагает, что эти препараты могут работать, индуцируя экспрессию белков стрессового ответа, которые блокируют рост некоторых раковых клеток.

"Наше открытие предлагает стратегии для прогнозирования типов рака, которые отреагируют на ингибиторы METTL3, что поможет определить пациентов с наилучшим ответом на терапию", — заключил доктор Джеффри.