Как клетки выживают при окислительном стрессе и ферроптозе

Ученые из EPFL обнаружили молекулярный путь, защищающий клетки от окисления липидов и ферроптоза — регулируемой формы гибели клеток, связанной со старением и рядом заболеваний.

Окисление липидов: полезное и опасное

Окислительное повреждение липидов — часть нормального метаболизма, но его избыток, возникающий быстро из-за самораспространения, дестабилизирует мембраны и запускает ферроптоз. Этот процесс связан со старением, раком, сердечно-сосудистыми заболеваниями, нейродегенерацией и хроническим воспалением.

Путь LORD

Исследователи во главе с Лоренсом Абрами и Франсиско Мескитой из группы профессора Жизу ван дер Гут в EPFL идентифицировали систему раннего предупреждения — путь защиты от липидных кислородных радикалов (Lipid Oxygen Radical Defense, LORD). Он отслеживает состояние окисления клеточных липидов и активирует генетическую программу для предотвращения ферроптоза, меняя чувствительность клетки к стрессу перекисного окисления липидов.

Исследование "Identification of a Lipid Oxygen Radical Defense pathway and its epigenetic control" опубликовано в Nature Communications.

Идентификация сигнального пути

Команда использовала интеллектуальный анализ данных, профилирование эпигенома и экспрессии генов, а также функциональные тесты. Были выявлены ключевые игроки пути LORD: фактор транскрипции ZNF354A, ко-репрессор KAP1, активатор транскрипции ATF2 и гистоновая метилтрансфераза SETDB1.

В нормальных условиях эти белки совместно подавляют гены стрессового ответа через репрессивную хроматиновую структуру. При перекисном окислении липидов сигналы стресса запускают фосфорилирование ATF2, KAP1 и ZNF354A, что разбирает комплекс и снимает репрессию с защитных генов. Это включает гены, участвующие в репарации липидов и антиоксидантной защите.

Снижение уровня ZNF354A повышает устойчивость клеток, а его сверхэкспрессия — увеличивает чувствительность к окислению липидов и склонность к ферроптозу.

Научные и медицинские последствия

Открытие подчеркивает, как метаболизм и эпигенетика совместно поддерживают клеточный гомеостаз при стрессе.

Поскольку ферроптоз способствует развитию заболеваний от нейродегенерации до рака, путь LORD может стать многообещающей мишенью для терапевтических стратегий. Препараты, усиливающие эту защиту, могут защитить ткани от окислительного повреждения, а ингибиторы — повысить чувствительность раковых клеток к терапии, индуцирующей ферроптоз.