Исследование механизмов репарации повреждений ДНК антиоксидантными ферментами

Клетки постоянно производят активные формы кислорода (АФК), такие как перекись водорода (H₂O₂), которые повреждают ДНК. Традиционно считалось, что клетка защищает ядро, локализуя метаболическую активность в цитоплазме и митохондриях, а антиоксидантные ферменты нейтрализуют АФК до их попадания в ядро.

Исследователи из Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне и CeMM в Вене провели систематическое исследование влияния метаболических нарушений на процесс повреждения и репарации ДНК. Они индуцировали повреждения ДНК в клеточных линиях человека с помощью химиотерапевтического препарата етопозида.

Ключевые открытия:

• Индукция повреждения ДНК привела к генерации и накоплению АФК внутри ядра.
• Ферменты клеточного дыхания — основной источник АФК — переместились из митохондрий в ядро в ответ на повреждение ДНК.
• С помощью скрининга CRISPR-Cas9 было установлено, что для выживания клеток в этих условиях критически важен антиоксидантный фермент PRDX1. В состоянии кризиса клетка направляет PRDX1 из митохондрий в ядро для нейтрализации АФК.
• PRDX1 также участвует в репарации, регулируя доступность аспартата — сырья для синтеза нуклеотидов.

«Исторически мы считали ядро метаболически инертным органоидом... но наше исследование показывает, что в клетках существует другой тип метаболизма, и он находится в ядре», — говорит доктор Сара Сделчи (Sara Sdelci), ведущий автор исследования.

Значение для онкологии:

• Етопозид убивает раковые клетки, повреждая их ДНК. Однако эксперименты показали, что «выключение» генов, критичных для клеточного дыхания, делает здоровые клетки устойчивыми к етопозиду.
• Поскольку многие раковые клетки являются гликолитическими (получают энергию без дыхания), эффективность етопозида против таких опухолей может быть ограничена.
• Авторы предлагают новые стратегии терапии: комбинацию етопозида с препаратами, усиливающими генерацию АФК, или с ингибиторами синтеза нуклеотидов, чтобы предотвратить репарацию ДНК и гарантировать гибель раковой клетки.

Исследование опубликовано в журнале Molecular Systems Biology.