Клетки обладают двумя механизмами для реакции на силы разной величины

Исследование, проведённое в Национальном центре сердечно-сосудистых исследований (CNIC), знаменует смену парадигмы в области механобиологии. Оно показывает, что клетки реагируют на силы разной силы, используя два различных механизма: один опосредован крошечными чашеобразными впячиваниями на поверхности клетки, называемыми кавеолами, а другой — недавно открытыми крупными вдавлениями мембраны, которые авторы назвали долинами.

Руководитель исследования Мигель Анхель дель Позо пояснил, что работа, опубликованная в Nature Cell Biology, разрешает противоречия в этой области. Результаты демонстрируют, что кавеолы играют ключевую роль в тканях, подверженных большим механическим силам (например, скелетные и сердечные мышцы, кровеносные сосуды, жировая ткань). В то же время, вновь идентифицированные долины важны для реакции на слабые или средние по величине силы.

Эти открытия могут привести к переосмыслению патологических процессов, таких как атеросклероз (что команда сейчас исследует в проекте AtheroConvergence), прогрессирование опухолей и нейродегенеративные заболевания.

Клетки постоянно подвергаются воздействию механических сил разного типа и интенсивности. Наиболее известными структурами, способными их детектировать, являются кавеолы. Эти крошечные впячивания в плазматической мембране обнаруживают механические стимулы через изменения своей физической формы: они уплощаются при растяжении клетки и восстанавливаются при релаксации мембраны.

Однако оставалось неясным, требует ли эта ключевая функция наличия полностью сформированных кавеол или же отдельных компонентов кавеолина-1 и кавина-1.

Учёные CNIC в коллаборации с биофизиком Пере Рока-Кузаксом использовали магнитные пинцеты, чтобы выяснить, какой элемент является механическим сенсором, а какой — преобразователем сигнала. Данные показали, что клетки, экспрессирующие только кавеолин-1 (без кавина-1 и, следовательно, без кавеол), сохраняли механический ответ, аналогичный клеткам с обоими белками.

Это неожиданное открытие поставило под сомнение центральную роль кавеол. Для исследования различий в функциях команда привлекла математиков Марино Арройо и Нихила Валани. Их компьютерное моделирование предсказало дифференциальный ответ на уровень натяжения мембраны:

• Кавеолы (содержащие кавеолин-1 и кавин-1) реагируют только выше относительно высокого порога силы.
• Кавеолин-1 сам по себе способен формировать более крупные вдавления мембраны другой формы, которые могут чувствовать и сглаживаться в ответ на слабые и средние силы.

С помощью передовой техники электронной микроскопии FRIL (freeze fracture replica immunogold labeling) учёные смогли обнаружить предсказанные моделированием мембранные депрессии, формируемые кавеолином-1 в отсутствие кавеол. Команда CNIC назвала эти структуры долинами из-за их сходства с карстовыми воронками.

Ключевые различия механизмов:

• Ответ кавеол: двоичный переключатель, активируется только выше высокого порога силы, занимает несколько минут.
• Ответ структур только с кавеолином-1 (долин): постепенный, непрерывный и немедленный (секунды), активируется малыми увеличениями силы.

Долины могут быть особенно важны для клеток, таких как лимфоциты или нейроны, которые не формируют кавеолы, но экспрессируют кавеолин-1, позволяя им реагировать на более тонкие силы в микроокружении тканей.