Как клетки развязывают узлы ДНК для защиты генома

Не вся ДНК имеет форму знакомой двойной спирали. Иногда участки генетического кода сворачиваются в необычные структуры. Одна из них — G-квадруплекс (G4), напоминающий узел. Эти узлы могут играть важную роль в регуляции работы генов. Но если их вовремя не развязать, они могут нанести вред геному.

Исследователи из группы Книпсхер в Институте Хубрехта совместно с Каролинским институтом обнаружили неожиданный механизм, контролирующий эти узлы. Их работа, опубликованная в Science, может привести к новым методам лечения таких заболеваний, как рак.

G-квадруплексы: регуляторы и угроза

G-квадруплексы (G4) образуются, когда одна цепь ДНК сворачивается в узловатую структуру, часто в областях с большим количеством гуаниновых (G) оснований. Они участвуют в регуляции важных процессов, например, транскрипции (копирования ДНК в РНК).

Однако G4 — палка о двух концах. Если их вовремя не развязать, они могут вызывать мутации, нарушать экспрессию генов и приводить к раку или преждевременному старению. Клеткам нужны инструменты для быстрого и эффективного устранения этих узлов.

Исследование на экстрактах яиц лягушки

Чтобы изучить процесс, исследователи использовали белковые экстракты из яиц лягушки (Xenopus laevis). Эти экстракты содержат почти все компоненты живой клетки, необходимые для репликации и репарации ДНК.

Эта система позволила ввести ДНК с G4-структурами и пошагово наблюдать процесс их развязывания, а также определить задействованные белки.

Неожиданная роль РНК

В ходе исследования была обнаружена новая, неожиданная роль молекул РНК. «С помощью белков, известных своей ролью в репарации ДНК, РНК связывается с цепью ДНК напротив G4-структуры, образуя структуру под названием "G-петля". Эта G-петля является важным промежуточным звеном в механизме развязывания и защищает геном от разрушения», — говорит первый автор работы Коичи Сато.

Хотя РНК известна своей функцией в синтезе белка (трансляции), этот механизм добавляет ранее не признанную роль РНК в защите генома.

Как работает защита

G-петля действует как посадочная площадка для дополнительных белков. Эти белки развязывают G4-узел, разрушают G-петлю и возвращают ДНК к нормальной форме двойной спирали.

Благодаря сотрудничеству с Саймоном Эльзессером и Цзин Лю из Каролинского института, команда обнаружила, что G-петля помогает развязывать G4-узлы по всему геному.

«Мы были удивлены, обнаружив, что G4 распознаются как повреждения ДНК, даже без реального повреждения», — объясняет руководитель группы Пак Книпсхер. G-петля привлекает белки, которые обычно устраняют повреждения ДНК. Клетка обрабатывает G4-структуру так, как будто это сломанная ДНК, запуская ответ на повреждение ДНК. Это позволяет клетке действовать быстро и предотвращать серьёзные проблемы.

Более того, этот процесс обновляет окружающую ДНК и удаляет вредные модификации. С помощью Йеруна ван ден Берга из группы Оуденардена команда показала, насколько важен этот механизм для здоровья клетки. Когда он даёт сбой, G4 накапливаются и вызывают серьёзные проблемы при копировании ДНК перед делением клетки. Это приводит к разрывам ДНК и блокировке роста клеток.

Перспектива для борьбы с раком

Открытие механизма G-петли отвечает на ключевые научные вопросы о защите ДНК и может открыть двери для будущих терапий. Многие виды рака связаны с проблемами в репарации ДНК. G4-структуры особенно abundant в раковых клетках, и если клетки не могут их развязать, это вызовет повреждение ДНК и гибель клеток.

Нацеливание на механизм G-петли может быть умным способом ударить по слабому месту раковых клеток. Например, увеличивая количество G4-узлов или блокируя их репарацию, можно селективно уничтожать раковые клетки. Однако для подтверждения эффективности этого подхода необходимы дальнейшие исследования.