Как повреждение ДНК влияет на аппарат Гольджи — «отдел доставки» клетки

Исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и Института Людвига по исследованию рака обнаружили новый путь, активируемый повреждением ДНК. Это открытие важно для понимания реакции клеток организма на химиотерапию.

Стандартные методы лечения рака, включая многие химиотерапевтические препараты и лучевую терапию, действуют, вызывая повреждение ДНК. Во многих раковых клетках это включает сигнальные пути, ведущие к гибели клетки.

Исследование, опубликованное 30 января 2014 года в журнале Cell, показывает, что повреждение ДНК вызывает драматическую реорганизацию аппарата Гольджи. Этот органелл служит центром обработки и экспорта белков, липидов и других крупных молекул из клетки. Учёные продемонстрировали, что в клетках млекопитающих повреждение ДНК заставляет аппарат Гольджи фрагментироваться и рассеиваться по всей клетке.

В 2009 году та же команда обнаружила трёхстороннее взаимодействие между белком Гольджи GOLPH3, сигнальной липидной молекулой PtdIns(4)P и сократительным белком MYO18A. Эта связь создаёт напряжение, необходимое для формирования трубочек и везикул для транспорта.

Позже скрининг выявил, что GOLPH3 является онкогеном, сверхэкспрессированным при многих видах рака у человека. Данное исследование показывает, что распространённые противораковые препараты, вызывая повреждение ДНК, активируют GOLPH3.

Изучая механизм рассеивания Гольджи, учёные обнаружили новый сигнальный путь, напрямую связывающий ответ на повреждение ДНК с аппаратом Гольджи.

Исследование также показало, что активируемая повреждением ДНК протеинкиназа DNA-PK напрямую модифицирует белок Гольджи GOLPH3 путём фосфорилирования в определённом сайте. Это усиливает взаимодействие GOLPH3 с MYO18A, увеличивая приложенное к Гольджи напряжение и вызывая его рассеивание.

Нарушение процесса рассеивания Гольджи после повреждения ДНК (путём подавления любого компонента этого пути — DNA-PK, GOLPH3 или MYO18A) приводило к усилению гибели клеток от повреждающих ДНК агентов. Учёные пришли к выводу, что в норме этот путь необходим, чтобы позволить клеткам выжить после повреждения ДНК.

«Мы также обнаружили, что сверхэкспрессия GOLPH3, как это наблюдается при раковых заболеваниях у человека, защищает клетки от гибели под действием повреждающих ДНК агентов», — сказал руководитель исследования Сет Филд.

Идентификация этого ответа Гольджи раскрывает неожиданный путь через DNA-PK, GOLPH3 и MYO18A, который регулирует выживаемость клеток после повреждения ДНК. Эта ранее не изученная особенность клеточного ответа на повреждение ДНК играет значительную роль в определении судьбы клетки.