Клеточный "мусор" раскрывает новый механизм иммунной защиты от бактерий

Клетки постоянно избавляются от повреждённых или ненужных белков. Система утилизации, называемая протеасомой, известна своей центральной ролью в деградации и рециклинге белков. Однако новое исследование лаборатории профессора Ифат Мербль в Институте Вейцмана, опубликованное 5 марта в Nature, показывает, что некоторые пептиды (короткие белковые последовательности), высвобождаемые протеасомой при расщеплении белков, способны убивать бактерии.

Несколько лет назад учёные разработали технологию, позволившую "покопаться в мусоре" внутри протеасомы и накопить огромные массивы данных о фрагментах деградированных белков. Анализ показал, что многие из этих продуктов деградации соответствуют последовательностям, ранее идентифицированным как антимикробные пептиды — ключевые компоненты врождённого иммунитета.

Исследование выявило, что протеасома сама постоянно производит эти пептиды в ходе своей обычной активности, и это производство значительно усиливается во время бактериальных инфекций.

Экспериментальные доказательства:

• В эксперименте на человеческих клетках, инфицированных сальмонеллой, бактерии активно размножались в группе клеток с ингибированными протеасомами.
• Бактерии также процветали, когда протеасома функционировала нормально, но производимые в ней пептиды уничтожались.
• В опытах на мышах, заражённых бактериями, вызывающими пневмонию и сепсис, лечение пептидом, полученным из протеасомы, значительно снизило количество бактерий, уменьшило повреждение тканей и повысило выживаемость. Эффект был сравним с действием сильных антибиотиков.

Ключевое открытие: бактериальная инфекция переводит протеасому в "турбо-режим". В течение часа после заражения исследователи обнаружили протеасомы с регуляторной субъединицей PSME3, которая отвечает за приоритетное производство антибактериальных пептидов. Блокировка этой субъединицы снижала повреждение бактерий.

"Способность отслеживать, как активность протеасомы меняется в ответ на инфекцию, была основана на технологии, которую мы разработали несколько лет назад", — объясняет аспирант Карин Голдберг. — "Переломный момент наступил, когда мы увидели, что пептид-расщепляющая активность протеасомы изменилась во время инфекции".

Используя алгоритм для анализа всех белков, производимых человеческим организмом, учёные обнаружили пептиды с потенциальными антибактериальными свойствами в 92% человеческих белков. Моделирование выявило более 270 000 ранее неизвестных пептидов, которые могут высвобождаться протеасомой, что представляет собой огромный неиспользованный резервуар природных антимикробных агентов.

"Эта база данных пептидов открывает новую границу для разработки персонализированных методов лечения инфекций", — говорит Мербль. Например, природные пептиды можно адаптировать для усиления иммунной защиты у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Открытие не только переопределяет понимание клеточного иммунитета, но и прокладывает путь для инновационных терапий на основе естественных механизмов, что особенно актуально в условиях растущей угрозы антибиотикорезистентности.