Ученые исследуют клеточный ответ на стресс
Исследователи Northwestern Medicine обнаружили новые механизмы, регулирующие реакцию клетки на молекулярные стрессоры, согласно исследованию, опубликованному в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Эти открытия могут улучшить понимание того, как рак и другие заболевания используют программу стрессового ответа для выживания.
"У раковых клеток эти измененные геномы. У них есть мутации, они гиперпролиферативны и подвергаются химиотерапии и облучению, поэтому эти гены стрессового ответа становятся критически важными для выживания рака", — сказал Марк Мендильо, доктор философии, старший автор исследования.
Все человеческие клетки содержат адаптивные сигнальные пути, позволяющие им противостоять различным типам клеточных и экологических стрессоров. Однако, поскольку эти пути стрессового ответа почти всегда изучаются по отдельности, механизмы, которые помогают регулировать и связывать их, оставались плохо изученными.
В текущем исследовании команда Мендильо использовала данные полногеномного скрининга на жизнеспособность, скомпилированные с помощью вычислительного инструмента FIREWORKS, разработанного в его лаборатории. Это позволило картировать стрессовые фенотипы более чем 700 линий раковых клеток, каждая из которых имеет уникальную нагрузку внутренних стрессоров.
Подход выявил сеть генов, способствующих клеточным стрессовым ответам. Особое внимание исследователей привлек один ген: HAPSTR1.
Они обнаружили, что HAPSTR1 играет центральную роль в клеточной стрессовой сигнализации и также механически индуцируется специфическими типами стрессоров, такими как повреждение ДНК, клеточное голодание и протеотоксичность.
Более того, HAPSTR1 взаимодействует с белком HUWE1 и им же деградируется. HUWE1 — это E3 убиквитинлигаза, чья единственная функция — находить и разрушать специфические белки. Ранее этот белок был связан с различными видами рака и нарушениями нейроразвития.
Дополнительный анализ показал, что у HUWE1 и HAPSTR1 несколько нетрадиционные отношения: HUWE1 помогает HAPSTR1 контролировать стрессовую сигнализацию, а в ответ HUWE1 способствует деградации HAPSTR1.
"Отношения сложны, потому что мы знаем, что у них есть эта общая функция, поскольку, по сути, отключение любого из них приводит к схожим эффектам", — сказал Мендильо.
По словам Мендильо, в целом результаты указывают на то, что HAPSTR1 является центральным игроком в сети путей стрессового ответа, способствующих клеточной адаптивности.
"Суть в том, что мы знаем: HAPSTR1 способствует устойчивости клеток к этим различным типам стрессов. Мы считаем, что это будет важно при раке и, вероятно, при других заболеваниях тоже", — заключил Мендильо.