Как клетки справляются со стрессом репликации ДНК

ДНК хранит всю информацию, необходимую для жизненных процессов. Клетка передает свою генетическую информацию двум дочерним клеткам через репликацию ДНК и деление. Во время репликации вне- и внутриклеточные факторы могут вызывать репликационный стресс, что приводит к замедлению или остановке процесса. Если клетки не справляются с этим, возникают разрывы и перестройки хромосом, приводящие к геномной нестабильности. Это объясняет, почему репликационный стресс — один из ключевых факторов развития рака.

Хотя многие белки репарации ДНК защищают и перезапускают остановленную репликацию, роль самих белков реплисомы в этом процессе была неясна. Исследовательская группа под руководством директора Кёндже Мёна и доктора Кью-Ён Ли из Центра геномной целостности Института фундаментальных наук (IBS) в Южной Корее обнаружила, что белок ATAD5 активно борется с репликационным стрессом, помимо своей известной функции по его предотвращению. Хотя ATAD5 известен как супрессор опухолей, его роль в ответе на стресс была неясна.

Ранее группа показала, что ATAD5 регулирует функции PCNA — одного из основных белков репликации, — удаляя кольцеобразный PCNA с ДНК для завершения его цикла. Клетки с дефицитом ATAD5 демонстрируют признаки стресса, например, замедление репликации. Исследователи предположили, что ATAD5 может иметь дополнительную роль в противодействии стрессу.

Чтобы отделить влияние дефицита ATAD5 на репликационный стресс от его общей роли в репликации, ученые разработали метод индукции дефицита ATAD5 именно в начале стресса. В таких условиях при снижении уровня ATAD5 клетки не могли возобновить остановленную репликацию, а геномная нестабильность (внутриклеточные разрывы хромосом, микроядерные ретикулоциты в крови мышей) возрастала. Это означает, что ATAD5 поддерживает стабильность генома, восстанавливая репликацию при стрессе.

Далее ученые выяснили молекулярный механизм: ATAD5 способствует рекрутированию белка RAD51 в места остановки репликации через прямое белок-белковое взаимодействие. RAD51 играет ключевую роль в структурных изменениях и стабилизации этих сайтов. Кроме того, выгрузка PCNA с помощью ATAD5 оказалась необходимым условием для эффективного рекрутирования RAD51. Это указывает, что ATAD5 регулирует цепочку процессов от рекрутирования RAD51 до структурных изменений и перезапуска репликации.

Таким образом, роль ATAD5 в поддержании стабильности генома выходит за рамки выгрузки PCNA при нормальной репликации. Мутации в гене ATAD5 часто встречаются в раковых клетках, и это исследование помогает понять причину опухолеобразования.

Репликационный стресс могут вызывать как внешние факторы (онкогены, химикаты), так и внутренние (особые структуры ДНК, аномалии белков). Это исследование не только углубляет понимание клеточного ответа на стресс, но и предлагает новую концепцию: один белок может играть двойную роль в управлении репликационным стрессом — упреждающее предотвращение и его разрешение.