Стресс у клеток: как они реагируют на повреждения ДНК
В обзорной статье, опубликованной в Nature Structural & Molecular Biology, учёный Сент-Луисского университета Алессандро Виндиньи описывает стратегии, которые клетки используют при стрессе репликации — проблемах, которые могут нарушить способность клетки к размножению. В этой ситуации «пан или пропал» у клеток есть несколько тактик, помогающих преодолеть повреждения (лезии) и обеспечить точную передачу генетической информации.
Виндиньи, профессор биохимии и молекулярной биологии, отмечает, что несколько молекулярных путей помогают поддерживать стабильность генома, предотвращая или ограничивая развитие рака и преждевременное старение.
«Расшифровка механизмов, которые клетки используют для точной репликации нашего генома и борьбы с повреждениями ДНК, важна для диагностики и лечения нескольких заболеваний человека», — сказал Виндиньи.
Для клетки стресс возникает в виде повреждений ДНК, которые могут происходить до 100 000 раз в день на клетку. Их причинами могут быть как нормальные метаболические процессы (например, свободные радикалы), так и воздействие окружающей среды: УФ-излучение, рентгеновские лучи и химические соединения.
ДНК реплицируется, разделяя две переплетённые цепи и создавая их копии. При разделении и копировании цепей образуется «репликационная вилка». Иногда эти вилки натыкаются на препятствия — например, повреждения, — которые блокируют их движение.
Хотя повреждения представляют серьёзную угрозу, наши клетки выработали изящные механизмы для борьбы с ними.
В статье подробно описаны несколько стратегий «преодоления стресса», которые клетки используют при стрессе репликации:
Перезапуск вилки (fork repriming)
Обращение вилки (fork reversal)
Деградация вилки (fork degradation) и откат (backtracking)
Разрыв репликационной вилки (replication-fork breakage)
Динамика реплисомы при перезапуске вилки (replisome dynamics during replication-fork restart)
Эти подходы дают клеткам шанс устранить препятствия и избежать передачи генетических ошибок дочерним клеткам.
Неправильный ремонт повреждений ДНК может привести к мутациям, аномальной структуре хромосом или потере генетической информации, что, в свою очередь, может вызвать преждевременное старение, рак и генетические аномалии. В зависимости от степени нестабильности генома эти изменения определят, выживет ли клетка, перейдёт в состояние остановки роста или погибнет.
Учёные продолжают открывать новые причины стресса репликации и пути, которые репликационный аппарат клетки может использовать для ответа на них. В статье Виндиньи подробно описаны несколько недавно открытых путей; теперь исследователи хотят больше узнать о том, как клетка выбирает конкретную стратегию.
Понимание того, как клетки реагируют на стресс репликации, будет ключевым для разработки будущих методов терапии, особенно против рака.