Клеточная подология – как клетки формируют «ноги»

Исследование, проведённое командой из лабораторий профессора Александра Бершадского в Институте механобиологии в Сингапуре и профессора Гарета Джонса в Королевском колледже Лондона, показало, что белок Arf1 играет роль в образовании подосом, регулируя сборку миозина-II в цитоскелете. Работа опубликована в Journal of Cell Biology в декабре 2016 года.

Молекулярные участники формирования подосом

Некоторые клетки постоянно находятся в движении. Например, клетки иммунной системы могут защищать организм, только отслеживая потенциально вредные бактерии или вирусы. Для этого им нужно проникать через ткани и органы к очагам инфекции.

Для облегчения движения через ткани эти клетки развили структуры, которые можно считать «клеточными ногами». Эти выступы, называемые подосомами (их может быть около сотни на клетку), контактируют с внеклеточным матриксом и выделяют белки, которые его разрушают. Это помогает клетке продвигаться через иначе непроходимые слои матрикса и плотно упакованных клеток. В раковых клетках часто присутствуют увеличенные подосомы (инвадоподии), которые участвуют в процессах инвазии и метастазирования.

Как и наши конечности, подосомы состоят из систем, которые физически поддерживают и облегчают их сборку, рост и движение. В основе этих клеточных «конечностей» лежит цитоскелет — сеть белковых нитей (филаментов), которые обеспечивают структурную поддержку и динамически изменяются для создания сил, необходимых для движения клетки. Основной белок этих филаментов — актин.

Несмотря на важность подосом в иммунитете, клеточные механизмы, контролирующие их образование, были неясны. Чтобы лучше понять эти механизмы, команда использовала микроскопию сверхвысокого разрешения для наблюдения и описания молекулярных этапов формирования подосом.

При наблюдении под такими микроскопами подосомы выглядели как точки, окружённые кольцом, под поверхностью клетки. Точка соответствовала ядру цитоскелета из актиновых филаментов. Кольцо вокруг актинового ядра состояло из специализированных белков, участвующих в образовании контактов клетка-матрикс, таких как талин, паксиллин и винкулин. Интересно, что такой взгляд также выявил белок Arf1, который служит переключателем для активации или деактивации клеточных процессов в ответ на внешние сигналы. Ранее считалось, что этот молекулярный переключатель контролирует только транспорт материала внутри клеток. Однако исследователи увидели, что Arf1 также локализуется в кольцах подосом.

Продолжив исследование, команда обнаружила, что удаление Arf1 из клеток лишало их способности формировать подосомы. В этом случае Arf1 контролировал белки, участвующие в формировании цитоскелета. Одним из белков, на который напрямую влияло присутствие Arf1 в подосомах, оказался миозин-II — белок, придающий цитоскелету сократимость. Важно, что миозин-II не обнаруживается в ядре подосомы, но находится на её периферии. Когда уровень Arf1 снижали, количество миозина-II увеличивалось, что позволяет предположить, что этот молекулярный переключатель контролирует количество миозина в области, так как его избыток препятствует образованию подосом.

Исследователи предполагают, что Arf1 регулирует образование подосом, подавляя активность миозина-II в цитоскелете. Ранее неизвестные роли Arf1 и миозина-II в формировании подосом дают ценное понимание того, как клетки, включая клетки иммунной системы, перемещаются через ткани. Поскольку увеличенные подосомоподобные структуры часто встречаются в раковых клетках, эти знания также проливают свет на то, как и почему некоторые клетки приобретают способность распространяться по телу, проникать в ткани и образовывать опухоли. Нацеливаясь на Arf1, можно надеяться модулировать процессы клеточной миграции, инвазии и деградации матрикса, которые являются ключевыми этапами развития рака.