Микробное соединение в кишечнике вызывает тревожное поведение у мышей

Исследователи под руководством Калифорнийского технологического института обнаружили, что низкомолекулярный метаболит, продуцируемый бактериями кишечника мышей, может попадать в мозг и изменять функцию клеток мозга, приводя к усилению тревожности. Работа помогает раскрыть молекулярное объяснение недавних наблюдений о связи изменений микробиома кишечника со сложным эмоциональным поведением.

Исследование было опубликовано 14 февраля в журнале Nature.

Десятилетия исследований показывали, что сообщества бактерий, населяющих кишечник животных (микробиом), влияют на иммунную систему и метаболизм. В последние годы исследования связали микробиом с функцией мозга и настроением. У людей с определенными неврологическими состояниями состав кишечных бактерий заметно отличается. Более того, исследования на мышах показали, что манипуляции с этими сообществами могут изменять нейроразвитие и нейродегенеративные состояния, либо облегчая, либо усугубляя симптомы.

Данное исследование сосредоточено на бактериальном метаболите 4-этилфенилсульфате (4EPS). Изначально продуцируемый микробами в кишечнике, 4EPS затем всасывается в кровоток и циркулирует по всему организму как у людей, так и у мышей. Еще в 2013 году лаборатория Саркиса Мазманяна показала, что этот конкретный молекула присутствует в более высоких уровнях у мышей с измененным неврологическим развитием, в частности, в модели аутизма и шизофрении. Кроме того, при скрининге образцов крови 231 человека уровни 4EPS были примерно в семь раз выше у детей с расстройством аутистического спектра.

В этой работе команда сосредоточилась на эффектах 4EPS на моделях тревожности у мышей. Исследование сравнивало две группы лабораторных мышей: одна была колонизирована парой бактерий, генетически модифицированных для производства 4EPS; контрольная группа — бактериями, идентичными, но неспособными производить 4EPS.

Мыши с 4EPS проводили значительно меньше времени, исследуя новое пространство, и больше времени прячась, что указывало на более высокий уровень тревожности. Сканирование мозга мышей с 4EPS также показало, что некоторые регионы мозга, связанные со страхом и тревогой, были более активны.

При ближайшем рассмотрении клеток мозга в этих измененных областях команда обнаружила изменения в олигодендроцитах. Эти клетки важны, в частности, потому, что производят белок миелин, который действует как защитное покрытие вокруг нейронов и нервных волокон (аксонов). Команда обнаружила, что в присутствии 4EPS олигодендроциты менее зрелы и, следовательно, производят меньше миелина, что приводит к более тонкой изоляции вокруг аксонов.

Однако, когда мышам с 4EPS вводили препарат, известный своей способностью увеличивать производство миелина олигодендроцитами, препарат смог преодолеть негативные эффекты 4EPS — у мышей восстановилась нормальная выработка миелина, и тревожное поведение уменьшилось.

В параллельном исследовании, опубликованном в Nature Medicine, было показано, что лечение мышей пероральным препаратом, поглощающим и удаляющим 4EPS из их систем, также привело к снижению тревожного поведения. Этот результат позволил провести небольшое клиническое исследование на людях (открытое, без контрольной группы). Секвестирование 4EPS в кишечнике человека привело к снижению его уровня в крови и моче, и многие из 26 участников исследования продемонстрировали общее снижение уровня тревожности.

Следующие шаги в работе — изучение механизмов, с помощью которых 4EPS влияет на олигодендроциты, а также проведение полноценного контролируемого клинического испытания на людях, которое уже началось.