Блокировка деления клеток двумя синергичными химическими ингибиторами

Цикл деления клеток — сложный процесс, управляемый тонко настроенными молекулярными машинами. Его нарушение может привести к раку.

Команда под руководством Рэндалла Кинга из Гарвардской медицинской школы показала, что два химических ингибитора, работая вместе, действуют лучше, чем по отдельности. Они останавливают делящуюся клетку, блокируя митоз — этап, на котором происходит копирование и правильное выстраивание хромосом.

Результаты опубликованы в Nature.

Учёные успешно нарушили два белок-белковых взаимодействия в одной молекулярной машине, участвующей в митозе (анафаз-промотирующем комплексе/циклосоме, APC/C). Это привело к настолько длительной остановке деления, что клетки погибали. Некоторые типы раковых клеток могут быть особенно чувствительны к таким ингибиторам, так как они уже дольше нормальных задерживаются в митозе.

"Одновременное нарушение нескольких взаимодействий в белковом комплексе может быть интересным подходом для разработки будущих терапевтических стратегий", — сказал Кинг.

Ингибиторы были обнаружены 10 лет назад в ходе первого скрининга в Институте химии и клеточной биологии Гарварда.

• TAME (tosyl-L-arginine methyl ester) ослабляет взаимодействие между APC/C и его критическим активирующим белком Cdc20, частично блокируя деградацию целевых белков.
• Apcin (APC inhibitor) связывается с участком на Cdc20, который обычно рекрутирует мишени APC/C.

По отдельности каждый ингибитор лишь ненадолго задерживает митоз. Но вместе TAME и apcin замедляют его до полной остановки, что приводит к гибели клетки.

Сами соединения не являются лекарствами, но находка создаёт концептуальную основу для ингибирования других белковых машин. Лаборатория Кинга сейчас работает над созданием более мощных версий apcin и изучает чувствительность различных линий раковых клеток к такому вмешательству.