Химически модифицированная версия вторичного мессенджера cAMP

Вторичные мессенджеры — это небольшие молекулы, передающие сигналы в клетке. Один вторичный мессенджер обычно взаимодействует с несколькими сигнальными белками. «Хотя это может создавать впечатление беспорядочности, взаимодействия на самом деле высокоспецифичны», — объясняет доцент Рехманн из Медицинского центра Утрехтского университета. «Просто один вторичный мессенджер функционирует в нескольких сигнальных путях. Это не проблема, так как его концентрация строго контролируется. Но, вероятно, это станет проблемой, если мы затопим организм лекарством, просто имитирующим этот мессенджер. Нам нужно лекарство, влияющее только на один процесс».

Исследование, опубликованное 20 января в журнале с открытым доступом PLOS Biology, описывает разработку аналога cAMP, который специфически активирует только Epac2 — один из нескольких белков, реагирующих на cAMP. Более того, аналог активирует Epac2 более эффективно, чем сам cAMP. Около 100 аналогов было синтезировано в интерактивном процессе разработки. Были определены несколько кристаллических структур Epac2 в комплексе с аналогами cAMP. Исследование помогает объяснить молекулярную основу селективности и сильного активирующего потенциала.

«Мы начали проект 12 лет назад, движимые научным любопытством. Нашей целью было понять регуляцию белка Epac2, а также в целом узнать о взаимодействии между белками и подобными лекарствам малыми молекулами. Основной задачей было выявление и понимание небольших различий в cAMP-связывающих доменах регулируемых cAMP белков и сопоставление этих различий с подходящими модификациями молекулы cAMP. За это время другие лаборатории обнаружили функцию Epac2 в секреции инсулина», — говорит Рехманн. Его команда также показала, что их аналог cAMP усиливает глюкозо-индуцированную секрецию инсулина из человеческих панкреатических островков.

Рехманн считает, что этот аналог cAMP станет ценным инструментом для получения большего понимания функции Epac2: «Я не думаю, что мы полностью понимаем роль Epac2, но я уверен, что вскоре мы проясним, является ли Epac2 подходящей фармакологической мишенью. Позвольте мне быть ясным: мы далеки от создания лекарства, это скорее фундаментальные исследования».