Учёные раскрыли механизм рециклинга сигнальных рецепторов

Международная группа исследователей под руководством Манойкумара Путенведу из Университета Карнеги-Меллон впервые описала, как сигнальные рецепторы возвращаются на клеточную мембрану после активации и интернализации. Результаты опубликованы в журнале Cell.

Роль рецепторов и проблема рециклинга

Сигнальные рецепторы на мембране связываются с лигандом, запуская или останавливая ключевые внутриклеточные функции, важные для здоровья человека. После связывания комплекс рецептор-лиганд попадает в клетку в везикуле, которая доставляет его в эндосому. Оттуда рецептор может:

• Отправиться в лизосому для деградации.
• Отправиться в аппарат Гольджи для процессинга.
• Отделиться от лиганда и вернуться на мембрану через пальцевидный отросток — тубулу.

В отличие от быстро и непрерывно рециркулирующих через массовый (bulk) путь рецепторов питательных веществ, сигнальные рецепторы возвращаются медленнее и регулируемо, за минуты.

«Неконтролируемый рециклинг сигнального рецептора может иметь серьёзные последствия. Например, неограниченная сигнализация через рецепторы адреналина связана с сердечной недостаточностью», — отметил Путенведу.

Механизм для бета-2 адренергического рецептора

Исследователи изучили процесс на примере бета-2 адренергического рецептора (b2AR) — рецептора адреналина и норадреналина из семейства G protein-coupled receptor (GPCR).

С помощью конфокальной флуоресцентной микроскопии живых клеток учёные обнаружили, что b2AR рециркулирует через особые тубулы. Они образуются из специализированных доменов на эндосоме, помеченных белковой сетью, содержащей актин.

Эти уникальные домены были названы Actin-Stabilized Sequence-dependent Recycling Tubule (ASSERT) domains. Они действуют как клеточный каркас, который:

1. Захватывает рецепторы.
2. Замедляет отделение тубулы от эндосомы.
3. Контролирует скорость рециклинга рецептора.

Таким образом, ASSERT-домены обеспечивают сортировку сигнальных рецепторов в медленный регулируемый путь рециклинга, а не в быстрый массовый.

Перспективы для терапии

Исследователи полагают, что ASSERT-домены, необходимые для правильной сортировки рецепторов, могут стать новыми фармакологическими мишенями для лечения заболеваний, вызванных аномальной клеточной сигнализацией.

Путенведу планирует продолжить изучение рециклинга других рецепторов, включая опиоидные рецепторы, что может открыть новое направление в исследованиях зависимости.