Протоны могут настраивать синаптическую передачу, изменяя форму белкового рецептора
Синаптическая пластичность — способность синапсов усиливать или ослаблять передачу сигнала в ответ на изменения активности — лежит в основе обучения и памяти. Передача сигнала от пресинаптической к постсинаптической клетке — сложный процесс, в котором участвуют нейромедиаторы, протоны, рецепторы, каркасные белки и сигнальные молекулы.
AMPA-рецепторы (AMPAR) — это лиганд-управляемые ионные каналы, опосредующие быструю возбуждающую синаптическую передачу. Их активирует глутамат, основной нейромедиатор мозга млекопитающих. Однако у AMPAR низкое сродство к глутамату, поэтому они заякориваются в непосредственной близости от места его высвобождения для оптимальной активации. Частично это заякоривание обеспечивают их N-концевые домены.
Во время синаптической передачи вместе с глутаматом высвобождаются протоны, которые участвуют в AMPAR-опосредованной передаче сигнала. Однако механизм их влияния оставался неизвестным.
Исследование, проведенное лабораториями Теру Накагавы (профессор молекулярной физиологии и биофизики) и Инго Грегера (руководитель группы в Лаборатории молекулярной биологии MRC в Кембридже, Англия), показывает, что кратковременное снижение pH (увеличение концентрации протонов) может изменять структуру AMPAR, модулируя его локализацию и кинетику открытия канала.
Такие состояния, как ишемия (снижение кровотока и оксигенации) и инсульт, создают в мозге кислую среду, поэтому понимание роли протонов в функции нейронов важно для изучения механизмов повреждения и восстановления мозга.
Новое исследование Накагавы, опубликованное в Nature Structural & Molecular Biology, показывает, что когда протоны высвобождаются в синапсе и взаимодействуют с определенной аминокислотой в AMPAR, они заставляют N-концевой домен рецептора расходиться на две части. Это расхождение имеет два следствия:
- Замедляет восстановление рецептора перед следующей активацией.
- Увеличивает диффузию рецептора, разрывая его заякоривание в оптимальном для активации месте.
В итоге это снижает активность AMPAR и влияет на силу синапса и его пластичность.
Молекулярные процессы, лежащие в основе познания, обучения и формирования памяти, изучены недостаточно, но известно, что AMPAR играют в них центральную роль. Помимо своей роли в нормальной физиологии, нарушения в работе AMPAR связаны с различными неврологическими и психиатрическими расстройствами, включая судороги, болезнь Альцгеймера, большое депрессивное расстройство, лимбический энцефалит, умственную отсталость и расстройства аутистического спектра.
Работа Накагавы по выяснению роли протонов в синаптической передаче имеет особое значение для понимания краткосрочной и долгосрочной синаптической пластичности.