Редактирование иммунного ответа может повысить эффективность генной терапии

Генная терапия обычно использует вирусы, такие как адено-ассоциированный вирус (AAV), для доставки генов в клетку. В случае CRISPR-терапии молекулярные ножницы могут вырезать дефектный ген, добавить отсутствующую последовательность или временно изменить его экспрессию. Однако иммунный ответ организма на AAV может сорвать весь процесс.

Чтобы преодолеть это препятствие, исследователи из Медицинской школы Университета Питтсбурга создали систему, использующую CRISPR иным способом. Их система временно подавляет гены, связанные с выработкой антител к AAV, позволяя вирусу беспрепятственно доставить свой груз. Результаты опубликованы в Nature Cell Biology.

«Многие клинические испытания терпят неудачу из-за иммунного ответа против AAV-терапии», — сказала соавтор исследования Самира Киани. — «А затем нельзя повторно ввести препарат, потому что у людей выработался иммунитет».

Киани и её давний соавтор Мо Эбрахимхани решили изменить экспрессию генов, связанных с иммунным ответом на AAV. Но этот ген важен для нормальной иммунной функции, поэтому исследователи не хотели отключать его навсегда, а лишь временно подавить.

Поскольку CRISPR — удобная система для редактирования генома, пара решила использовать её для изменения «главных переключателей», управляющих генами иммунного ответа.

«Мы убиваем двух зайцев одним выстрелом», — сказал Эбрахимхани. — «Вы можете использовать CRISPR для генной терапии, а также для контроля иммунного ответа».

Когда исследователи обработали мышей своей системой CRISPR-подавления иммунитета и снова подвергли их воздействию AAV, животные не вырабатывали больше антител против вируса. Эти мыши были более восприимчивы к последующей AAV-терапии по сравнению с контрольной группой.

Помимо генной терапии, исследование также показывает, что CRISPR-подавление иммунитета может предотвращать или лечить сепсис у мышей. Это подчёркивает потенциал инструмента для широкого спектра воспалительных состояний, включая цитокиновый шторм и острый респираторный дистресс-синдром, которые могут возникать при COVID-19 (хотя для внедрения систем безопасности необходимы дополнительные исследования).

«Основная цель этого исследования — разработать CRISPR-инструменты для воспалительных состояний», — сказала ведущий автор исследования Фарзанех Могадам. — «Но когда мы изучили образцы костного мозга, мы увидели, что группа, обработанная нашим инструментом, показала более низкий иммунный ответ на AAV по сравнению с контрольной группой. Это было очень интересно, и мы начали исследовать, как этот инструмент влияет на образование антител против AAV и может потенциально решить проблемы безопасности и эффективности испытаний генной терапии».

Киани стала соучредителем компании SafeGen Therapeutics с целью внедрения этой технологии в клинику.