Объяснимый ИИ расшифровал секретный язык "липких" белков

Инструмент искусственного интеллекта (ИИ) сделал шаг вперед в переводе языка, который белки используют, чтобы диктовать, будут ли они образовывать липкие сгустки, подобные тем, что связаны с болезнью Альцгеймера и примерно пятьюдесятью другими заболеваниями человека. В отличие от типичных "черных ящиков" ИИ, новая модель CANYA была разработана с возможностью объяснять свои решения, раскрывая конкретные химические паттерны, которые вызывают или предотвращают вредное сворачивание белка.

Открытие, опубликованное в журнале Science Advances, стало возможным благодаря крупнейшему на сегодняшний день набору данных об агрегации белков. Исследование дает новое понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе "липких" белков, которые связаны с заболеваниями, затрагивающими полмиллиарда человек во всем мире.

Склеивание белков, или амилоидная агрегация, нарушает нормальную функцию клеток. Когда определенные участки в белках слипаются друг с другом, белки образуют плотные волокнистые массы с патологическими последствиями.

Хотя исследование имеет значение для ускорения работы по нейродегенеративным заболеваниям, его более непосредственное влияние будет в биотехнологии. Многие лекарства являются белками, и их эффективность часто снижается из-за нежелательного слипания.

"Агрегация белка — это главная головная боль для фармацевтических компаний", — говорит доктор Бенедетта Болоньези, соавтор исследования и руководитель группы в Институте биоинженерии Каталонии (IBEC). — "CANYA может помочь в разработке антител и ферментов, которые с меньшей вероятностью будут слипаться".

Белковые сгустки формируются с использованием плохо изученного языка. Белки состоят из двадцати различных типов аминокислот. Вместо букв A, C, G, T, составляющих язык ДНК, язык белка имеет двадцать различных "букв", разные комбинации которых образуют "слова" или "мотивы".

Исследователи создали более 100 000 совершенно случайных белковых фрагментов, каждый длиной в 20 аминокислот, с нуля. Способность каждого синтетического фрагмента к слипанию тестировалась в живых дрожжевых клетках.

Примерно каждый пятый белковый фрагмент (21 936 из 100 000) вызывал слипание, а остальные — нет. Этот набор данных фиксирует гораздо больший каталог вариантов белков, которые могут вызывать амилоидную агрегацию, по сравнению с предыдущими исследованиями.

"Мы создали по-настоящему случайные белковые фрагменты, включая многие версии, не встречающиеся в природе. Эволюция исследовала лишь часть всех возможных белковых последовательностей, в то время как наш подход позволяет заглянуть в гораздо большую галактику возможностей", — объясняет доктор Майк Томпсон, первый автор исследования.

Огромный объем данных, полученных в экспериментах, был использован для обучения CANYA. Исследователи создали её, используя принципы "объяснимого ИИ", что сделало процессы принятия решений прозрачными и понятными для человека. Это означало некоторую потерю предсказательной силы, которая обычно выше у ИИ-"черных ящиков". Несмотря на это, CANYA оказалась примерно на 15% точнее существующих моделей.

CANYA — это гибридная модель "свертка-внимание". Сверточные модели, как в распознавании изображений, сканируют белковую цепь в поиске значимых особенностей, таких как мотивы или "слова". Модели внимания, как в инструментах перевода, помогают CANYA определить, какие мотивы наиболее важны в контексте всего белка.

Вместе эти два подхода помогают CANYA видеть локальные мотивы вблизи, а также оценивать их важность в общей картине. Это позволяет не только предсказывать, какие мотивы в белковой цепи способствуют слипанию, блокируют его или имеют промежуточный эффект, но и понимать, почему.

Например, CANYA показала, что небольшие участки из гидрофобных (отталкивающих воду) аминокислот с большей вероятностью вызывают слипание. Некоторые мотивы оказывают большее влияние на агрегацию, если находятся ближе к началу белковой последовательности, а не к концу.

Но CANYA также обнаружила новые правила, управляющие агрегацией белков. Например, определенные строительные блоки белков, так называемые заряженные аминокислоты, обычно считаются предотвращающими слипание. Но оказывается, что в контексте других специфических строительных блоков они могут фактически способствовать агрегации.

В своей текущей форме CANYA в основном объясняет агрегацию белков в терминах "да" или "нет", то есть работает как "классификатор". Исследователи хотят усовершенствовать систему, чтобы она могла предсказывать и сравнивать скорость агрегации, а не только её вероятность. Это важно для нейродегенеративных заболеваний, где время образования амилоида имеет значение не меньше, чем сам факт его образования.

"Существует 1 024 квинтиллиона способов создать белковый фрагмент длиной в 20 аминокислот. Пока мы обучили ИИ всего на 100 000 фрагментов. Мы хотим улучшить его, создавая больше и более крупные фрагменты. Это всего лишь первый шаг, но наша работа показывает, что можно расшифровать язык агрегации белков", — заключает доктор Болоньези.

"Этот проект — отличный пример того, как сочетание крупномасштабной генерации данных с ИИ может ускорить исследования. Это также очень экономичный метод генерации данных", — говорит профессор ICREA Бен Ленер, соавтор исследования. — "Используя синтез и секвенирование ДНК, мы можем провести сотни тысяч экспериментов в одной пробирке. Цель — сделать биологию предсказуемой и программируемой".