Исследователи научили искусственный интеллект понимать "фрустрацию" в сворачивании белков

Ученые разработали новый метод предсказания того, как белки меняют форму при выполнении функций, что важно для понимания их работы в живых системах. Хотя современные технологии искусственного интеллекта (ИИ) позволяют предсказывать структуру белков в основном состоянии, определение их движений остается сложной задачей из-за недостатка экспериментальных данных для обучения нейросетей.

В новом исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, Питер Уолинс из Университета Райса и его коллеги из Китая объединили информацию об энергетических ландшафтах белков с методами глубокого обучения для предсказания этих движений.

Их метод улучшает AlphaFold2 (AF2) — инструмент для предсказания статичных структур, — обучая его фокусироваться на "энергетической фрустрации". Белки эволюционировали, чтобы минимизировать энергетические конфликты между своими частями, что направляет их к стабильной структуре. Там, где конфликты сохраняются, возникает фрустрация.

"Начиная с предсказанных статичных структур основного состояния, новый метод генерирует альтернативные структуры и пути движений белка, сначала находя, а затем постепенно усиливая признаки энергетической фрустрации во входных данных — множественном выравнивании последовательностей, которые кодируют эволюционное развитие белка", — пояснил Уолинс.

Исследователи протестировали метод на белке аденylate kinase и обнаружили, что предсказанные движения соответствуют экспериментальным данным. Они также успешно предсказали функциональные движения других белков, значительно меняющих форму.

"Предсказание трехмерных структур и движений белков необходимо для понимания их функций и разработки новых лекарств", — отметил Уолинс.

Исследование также показало, как работает AF2: сочетание физических знаний об энергетическом ландшафте с ИИ не только помогает предсказывать движения, но и объясняет, почему ИИ переоценивает структурную целостность, приводя только к самым стабильным структурам.

Теория энергетического ландшафта, над которой Уолинс и его коллеги работали десятилетиями, является ключевой частью метода. Однако современные ИИ-алгоритмы обучались предсказывать только самые стабильные структуры, игнорируя другие формы, которые белки принимают при функционировании.

Эта теория предполагает, что хотя эволюция сформировала энергетический ландшафт для оптимального сворачивания, отклонения от идеального "воронкообразного" ландшафта — локальная фрустрация — необходимы для функциональных движений белка.

Определяя эти фрустрированные регионы, исследователи научили ИИ игнорировать их при построении предсказаний, что позволило алгоритму точно предсказывать альтернативные структуры и функциональные движения.

Используя инструмент анализа фрустрации, разработанный в рамках теории энергетического ландшафта, ученые выявили фрустрированные и, следовательно, гибкие участки в белках.

Затем, манипулируя эволюционной информацией в выравненных последовательностях белковых семейств (которые использует AlphaFold) в соответствии с оценками фрустрации, исследователи научили ИИ распознавать эти регионы. Это позволило точно предсказывать альтернативные структуры и пути перехода между ними.

"Это исследование подчеркивает важность сохранения физических методов в "эпоху после AlphaFold", где акцент делался на агностическом обучении на экспериментальных данных без теоретического вклада. Интеграция ИИ с биофизическими подходами значительно повлияет на будущие практические приложения, включая дизайн лекарств, инженерию ферментов и понимание механизмов болезней", — заключил Уолинс.