Стабильность белковых мутаций можно предсказать по структурам, спрогнозированным ИИ

Исследователи из Центра алгоритмического и роботизированного синтеза Института фундаментальных наук (IBS) сделали значительный шаг в понимании стабильности белков, используя возможности искусственного интеллекта.

Команда использовала AlphaFold2 для изучения того, как мутации влияют на стабильность белка — критически важный фактор для его правильной работы и предотвращения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера. Исследование опубликовано в журнале Physical Review Letters.

Алгоритм AlphaFold от DeepMind, способный точно предсказывать структуру белка по его гену, произвел революцию в биологии, сделав структурную биологию доступной для всех. Однако два фундаментальных вопроса остаются без ответа: будут ли предсказанные структуры правильно сворачиваться и оставаться свернутыми? И общий вопрос об алгоритмах ИИ: как на самом деле работает AlphaFold?

Ключевое ограничение AlphaFold в том, что он обучался на наборе стабильных белков, которые остаются свернутыми при физиологических температурах. В результате он предсказывает наиболее вероятную свернутую структуру, не зная, свернется ли она точно или будет нестабильной.

Предсказание стабильности белка крайне важно, потому что нестабильные белки могут неправильно сворачиваться, что ведет к дисфункции и серьезным заболеваниям, и клеткам приходится тратить много энергии на их удаление.

Большинство белков лишь незначительно стабильны, что делает их очень уязвимыми к мутациям, способным вызвать их разворачивание. Таким образом, белковая инженерия — это осторожное перемещение по минному полю нефункциональных белковых последовательностей, которые не сворачиваются. Это подразумевает, что следующим шагом в использовании AlphaFold должна быть попытка предсказать изменения стабильности из-за мутаций.

Фундаментальный вопрос, проверенный в этом исследовании: научился ли AlphaFold лежащей в основе физике сворачивания белков или он является просто машиной для высокоразмерной регрессии, лишь распознающей статистические паттерны. Речь о способности к обобщению: если AlphaFold каким-то образом выучил действующие физические силы, он должен работать с белковыми последовательностями, которые раньше не видел.

Именно это и хотели проверить два исследователя IBS, Джон Макбрайд и Цви Тлусти. Их подход заключался в проверке, может ли AlphaFold правильно предсказать влияние мутаций на стабильность. Мутаций существует бесконечно больше, чем точек данных, использованных при обучении AlphaFold, а значит, даже очень сложной регрессии будет недостаточно, чтобы учесть весь спектр эффектов мутаций.

Эта задача крайне сложна, поскольку критические изменения стабильности часто связаны с малыми структурными изменениями, которые трудно предсказать. Тем не менее, оказалось, что в структурных изменениях, предсказанных AlphaFold, есть полезные подсказки, дающие ценную информацию о возможных изменениях стабильности.

Исследователи IBS продемонстрировали это, сравнив структурные изменения, вызванные мутациями, с различиями в экспериментально измеренной стабильности между диким типом белка и мутантом. Ключевым элементом стало использование высокочувствительного зонда к малым изменениям. Исследователи разработали инновационную метрику, известную как эффективная деформация (effective strain), для обнаружения малых, но важных изменений в структуре белка, связанных со стабильностью.

Изучив тысячи мутаций, они обнаружили, что мера эффективной деформации коррелирует с величиной изменения стабильности. То есть, большие структурные изменения (предсказанные AlphaFold) также предсказывают большие изменения стабильности.

Ведущий автор Макбрайд заявил: «Это сильное указание на то, что структуры, предсказанные AlphaFold, содержат значительную физическую информацию, особенно о стабильности. Необходимо разрабатывать новые физические модели, чтобы дальше декодировать эту информацию».

Эти открытия открывают новые возможности для белковой инженерии — области, занимающейся дизайном белков с заданными функциями. Лучшее понимание того, как мутации влияют на стабильность, позволит ученым эффективнее ориентироваться в сложном ландшафте белкового дизайна, что потенциально приведет к прогрессу в разработке лекарств и лечении болезней, вызванных неправильным сворачиванием белков.