От эонов к секундам: белки используют одни и те же силы

Ученые из Университета Райса с помощью компьютерного моделирования показали, что энергетические ландшафты, описывающие, как природа отбирает жизнеспособные белковые последовательности на эволюционных временных масштабах, используют по сути те же силы, что позволяют белкам сворачиваться менее чем за секунду.

Исследователи рассчитали и сравнили сворачивание природных белков «спереди назад» (на основе геномных последовательностей, формирующихся за эоны) и «сзади наперед» (на основе структур белков, формирующихся за микросекунды). Результаты показывают, как природа отбирает полезные, стабильные белки.

Исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, показывает, что два теоретических подхода команды — эволюционный и основанный на физике — при применении к конкретным белкам приводят к одинаковым выводам относительно «температуры отбора». Эта величина измеряет, насколько энергетический ландшафт белков направлял эволюцию. Во всех случаях температура отбора оказывается ниже температуры, при которой белки фактически сворачиваются, что подчеркивает важность формы ландшафта для эволюции.

Низкая температура отбора указывает, что по мере эволюции функциональные белки вынуждены иметь воронкообразные энергетические ландшафты. Эта идея согласуется с теорией фолдинга, разработанной почти два десятилетия назад, которая постулирует принцип минимальной фрустрации: процесс сворачивания направляется взаимодействиями, присутствующими в конечной, стабильной форме.

Воронкообразный ландшафт разрешает парадокс Левинталя, согласно которому случайный перебор всех возможных конформаций белком из 100 аминокислотных остатков занял бы время большее, чем возраст Вселенной. «Единственный способ объяснить существование воронки — сказать, что последовательности не случайны, а являются результатом эволюции», — отмечает Питер Уолинз.

Для проверки гипотез использовались два алгоритма:

1. AWSEM — для обратного проектирования фолдинга белков с известной структурой.
2. Прямой анализ связей (DCA) — начинается с генетических корней последовательности, чтобы построить карту того, как полученный белок сворачивается.

Анализ восьми белковых семейств (для каждого было доступно более 4500 последовательностей и хотя бы одна структурная модель) подтвердил, что физика фолдинга, наблюдаемая в моделях структуры, соответствует воронкам из эволюционных моделей.

«Если белки эволюционировали для поиска воронкообразных последовательностей, сигнатура этой эволюции будет видна в наблюдаемых нами последовательностях», — поясняет Хосе Онучик. Тесное соответствие между данными последовательностей и энергетическим анализом структур явно показывает такую сигнатуру.

«Теперь у нас есть два совершенно разных источника информации, геномный и физический, которые говорят нам о том, как работает сворачивание белка», — говорит Онучик. Это знание должно значительно ускорить дизайн белков, позволяя быстро тестировать влияние изменения последовательности на фолдинг и сужать круг поиска для экспериментов.