Роль белка HSP90 во взаимодействии генов и окружающей среды у человека

Белки выполняют основную работу в организме, но для этого они должны правильно свернуться в сложную трёхмерную структуру. Этот процесс уязвим: скученность внутри клетки или изменения во внешней среде могут привести к неправильному сворачиванию (мисфолдингу) и агрегации белков, что вызывает болезни.

Клетки используют белки-шапероны, такие как HSP90 и HSP70, чтобы помочь другим белкам свернуться и защитить их от мисфолдинга. Ранее было показано, что эти шапероны влияют на последствия генетических мутаций у модельных организмов (растений, дрожжей, мух, рыб), но их роль у человека оставалась неясной.

Исследователи из Института Уайтхеда выявили, что HSP90 у человека не только модифицирует эффекты мутаций, но и опосредует влияние окружающей среды на функцию мутантных белков. Эти эффекты могут изменять течение человеческих болезней. Работа опубликована в журнале Cell.

Ключевые выводы исследования:

• Защитная роль HSP90: HSP90 смягчает (буферизует) вредные эффекты мутаций в белках, с которыми он непосредственно связывается, помогая им сохранять функцию.
• Влияние среды: Способность HSP90 буферизовать мутации сильно зависит от условий окружающей среды. Даже умеренный стресс, такой как лихорадка, может вызвать серьёзные эффекты в клетках, экспрессирующих мутантные белки, буферируемые HSP90. Это может объяснять, почему проявление одних и тех же мутаций варьируется у разных людей.
• Разделение ролей с HSP70: Не все мутации может буферизовать HSP90. Тяжёлые мутации, вызывающие сильное разворачивание белка и потерю функции, преимущественно распознаются шапероном HSP70. Более мягкие мутации имеют противоположный эффект — сильнее связываются с HSP90.
• Масштаб влияния: На основе выявленной закономерности учёные оценивают, что HSP90 может влиять на последствия до 25% миссенс-мутаций в некоторых генах.

Исследование основано на анализе данных более чем 1500 болезнетворных мутаций, связанных с различными заболеваниями, включая предрасполагающий к раку синдром Фанкони.

В долгосрочной перспективе это новое понимание сворачивания белков в клетках может помочь клиницистам прогнозировать индивидуальные риски развития болезней и вероятность эффективного ответа на конкретные методы лечения.