Hsp90 — не только шаперон
Исследователи из лаборатории Верстрекена (VIB-KU Leuven) обнаружили совершенно новую функцию для Hsp90 — одного из самых распространенных и изученных белков в нашем организме. Помимо своей известной роли шаперона, Hsp90 стимулирует высвобождение экзосом. Эти открытия проливают новый свет на стратегии лечения рака и нейродегенеративных заболеваний.
Hsp90 (heat-shock protein 90) — один из самых обильных белков, составляющий 1–2% от всех белков в клетке. Белки теплового шока консервативны у животных, растений и даже грибов. Их название восходит к 80-м годам, когда их впервые описали как группу белков, экспрессия которых повышается при внезапном тепловом стрессе.
Деформация мембран и высвобождение экзосом
Новое исследование профессора Патрика Верстрекена и его команды показывает, что независимо от своей шаперонной функции Hsp90 также способствует высвобождению экзосом. Экзосомы — это везикулы, высвобождаемые из клетки после слияния мультивезикулярных телец с клеточной мембраной. Они могут содержать сигнальные молекулы, а также потенциально токсичные белки.
Эксперименты на плодовых мушках показали, что Hsp90 может связывать и деформировать клеточные мембраны. Эта активность связана с консервативной спиральной структурой внутри Hsp90, которая стимулирует слияние везикул с клеточной мембраной, приводя к высвобождению экзосом.
Более того, взаимодействие можно регулировать. Белки Hsp90 действуют парами, которые могут принимать либо открытую, либо закрытую конформацию. Мутации или препараты, стабилизирующие открытую конформацию, позволяют деформировать мембрану и высвобождать экзосомы, в то время как закрытое состояние блокирует оба процесса.
Нейродегенеративные заболевания и лечение рака
Эти открытия имеют значение для многих нейродегенеративных заболеваний. Экзосомы важны для передачи сигналов между клетками, но эти везикулы часто используются токсичными белками, такими как прионы, альфа-синуклеин или тау-белок, что способствует распространению болезней в мозге. Прионы вызывают трансмиссивные заболевания мозга, такие как болезнь Крейтцфельдта–Якоба, а альфа-синуклеин или тау-белок агрегируют при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. Таким образом, лучшее понимание механизмов высвобождения экзосом может помочь в разработке лекарств.
Как шаперон, Hsp90 известен стабилизацией нескольких белков, влияющих на рост опухоли. Поэтому ингибиторы Hsp90 исследуются для терапии рака. Команда Верстрекена обнаружила, что некоторые из этих ингибиторов также могут блокировать высвобождение экзосом.
Было установлено, что некоторые ингибиторы Hsp90, разрабатываемые для клинического применения, также ингибируют высвобождение экзосом. Эта работа может дать важное представление о механизме действия этих препаратов и их потенциальных побочных эффектах.