Концы хромосом защищены уложенными в стопку и скрученными ДНК-«колпаками»
Исследователи из Медицинской школы Университета Пенсильвании изучают сложную структуру на концах хромосом — теломер. Работа, опубликованная в Nature Structural & Molecular Biology, показывает, что эти структуры могут быть защищены «колпаками» из специализированных белков и стопок ДНК, называемых G-квадруплексами или «G4 ДНК». Эти колпаки подобны узлу на конце «нити» хромосомы, предотвращающему её распутывание.
«Хотя G4 ДНК годами изучали в пробирках, мы не знали, может ли она вносить вклад в защиту теломер в реальных клетках, пока не провели исследования на дрожжевых клетках», — заявил Ф. Брэд Джонсон, доктор медицины и философии.
Состав изучаемого молекулярного «узла» сложен и необычен: последовательность ДНК с гуаниновыми блоками закручивается сама на себя, образуя четырёхцепочечную стопку, в отличие от стандартной двухцепочечной спирали ДНК. Эта стопка защищает хромосому от распутывания специализированными ферментами.
Длина теломер связана с возрастом. Укороченные теломеры наблюдаются в стареющих клетках и при некоторых редких синдромах. Накапливаются доказательства, что потеря защитного колпака теломер может способствовать некоторым заболеваниям, которые становятся чаще с естественным старением. Пример — синдром Вернера, редкое генетическое заболевание с крайним ускоренным старением, при котором люди к 40 годам выглядят на несколько десятилетий старше.
У людей с синдромом Вернера отсутствует белок-хеликаза, фермент, разделяющий цепи ДНК. Слегка отличающаяся G4-расплетающая хеликаза отсутствует у людей с родственным синдромом Блума, для которого характерна нестабильность хромосом и высокий уровень рака. Возможно, изменения в G4 ДНК вносят вклад в симптомы этих двух синдромов.
Нормальное расплетение ДНК критически важно, например, во время репликации. В человеческих клетках существуют сотни разных типов ДНК-хеликаз, каждая из которых работает в своих условиях. Если ДНК нельзя расплести, когда это необходимо, возникают серьёзные проблемы.
Исследователи надеются в будущем изучить роль G4-«колпаков» в старении человека, после того как больше узнают о них на дрожжевых клетках, с которыми легко работать.
Недавно группа Джонсона обнаружила, что последовательности ДНК, способные формировать G4 структуры (существующие не только в теломерах, но и по всему геному человека), тесно связаны с изменениями в экспрессии генов у пациентов с синдромами Вернера или Блума. Они предполагают, что аномалии G4 ДНК существуют и в теломерах при этих заболеваниях и, возможно, в стареющих клетках.
В экспериментах на дрожжах повышенный уровень G4-связывающего белка и инактивация дрожжевой хеликазы, аналогичной отсутствующей у пациентов с синдромами Вернера и Блума, привели к усиленной защите теломер. Это указывало на присутствие G4-«колпаков» и их защитную роль.
Общая роль G4 ДНК неоднозначна. Работы других групп показали, что G4 ДНК может мешать репликации и защите теломер, что контрастирует с защитной ролью, наблюдаемой группой Джонсона.
«Это подчёркивает сложность G4 ДНК, — сказал Джонсон. — С одной стороны, некоторые G4 структуры могут помогать защищать теломеры, но слишком много G4 ДНК или её образование в неподходящее время и месте может быть вредным. G4 ДНК — не единая структура, а семейство родственных структур. Возможно, нацеливаться на конкретные типы G4 ДНК, чтобы, например, улучшить защиту теломер в нормальных клетках или нарушить рост раковых клеток. Это очень новая область, и интересно посмотреть, как далеко она может зайти».