Исследование впервые показывает функциональную важность необычных структур ДНК на уровне всего генома

Некоторые участки генома человека, где ДНК может сворачиваться в необычные трёхмерные структуры, называемые G-квадруплексами (G4), демонстрируют признаки сохранения под действием естественного отбора. Когда G4 расположены в регуляторных последовательностях, контролирующих экспрессию генов, или в других функциональных, но некодирующих белки областях генома, они поддерживаются отбором, встречаются чаще, и их необычные структуры более стабильны. И наоборот, эти структуры менее распространены, менее стабильны и эволюционируют нейтрально за пределами этих областей, включая сами кодирующие белок участки генов.

Вместе эти доказательства позволяют предположить, что G4-элементы следует добавить в список функциональных элементов генома наряду с генами, регуляторными последовательностями и некодирующими РНК. Статья с описанием исследования, проведённого группой учёных под руководством специалистов из Университета штата Пенсильвания, опубликована 29 июня 2021 года в журнале Genome Research.

До 1% генома может сворачиваться в G4, а не в типичную двойную спираль (для сравнения: кодирующие белок гены занимают около 1.5% генома). G4 — одна из нескольких неканонических форм, в которые может складываться ДНК, известных под общим названием «не-B ДНК». Структура G4 формируется в последовательностях ДНК, богатых нуклеотидом гуанином («G» в алфавите ACGT генома). G4 вовлечены в несколько ключевых клеточных процессов и могут играть роль в ряде заболеваний человека, включая неврологические расстройства и рак.

Чтобы лучше понять функцию G4 в масштабе всего генома, исследователи изучили их распределение, термостабильность и признаки влияния естественного отбора, связав это с другими функциональными элементами. Они подтвердили, что, как правило, G4 чаще встречаются в известных функционально важных областях генома, и G4 в этих областях более стабильны.

Функциональные области генома обычно поддерживаются очищающим (пурифицирующим) отбором. Мутации в этих областях могут нарушить функцию и быть вредными для организма, поэтому они обычно элиминируются отбором, сохраняя последовательность ДНК относительно неизменной. В нефункциональных областях мутация может не иметь последствий и сохраняться в геноме — эти области эволюционируют нейтрально. Положение G4 в этом спектре зависит от их локализации в геноме.

Тесты показывают, что G4, расположенные в функциональных областях генома, по-видимому, находятся под действием очищающего отбора, что является дополнительным доказательством их функциональности. Единственным исключением из этой закономерности были кодирующие белок области генов, где G4 относительно редки, менее стабильны и не эволюционируют под очищающим отбором. G4 в этих областях могут быть нефункциональны и затратны для поддержания.

Исследовательская группа недавно показала, что G4, наряду с другими типами не-B ДНК, имеют повышенные скорости мутирования. Тот факт, что G4 вне кодирующих областей поддерживаются очищающим отбором, несмотря на высокий мутагенный потенциал, дополнительно подтверждает их статус функциональных элементов.

Учёные полагают, что это свидетельствует о смене парадигмы в определении функции в геноме: сначала внимание было сосредоточено почти исключительно на кодирующих белок генах, затем стало известно о многих функциональных некодирующих элементах, а теперь — о G4 и, возможно, других элементах не-B ДНК. Трёхмерная структура может быть так же важна для определения функции, как и лежащая в её основе последовательность ДНК.

Определение полного набора функциональных элементов генома имеет решающее значение для интерпретации потенциальных последствий как унаследованных генетических вариантов, так и мутаций, возникающих в тканях в течение жизни человека. Идентификация G4 как новых функциональных элементов в геноме человека является ключом к прогрессу в использовании генетики в персонализированной медицине.