Открывая хромосому

Прорывные исследования ученых из Лаборатории динамики хромосом RIKEN внесли огромный вклад в понимание фундаментальных биологических процессов и болезней человека.

ДНК — удивительная молекула, кодирующая весь наш геном. В каждой клетке размером менее десятой доли миллиметра нить ДНК длиной 1.8 м должна быть точно реплицирована и сегрегирована для деления клетки. Ключ к этому процессу — хромосома. Долгое время считалось, что для конденсации реплицированных ДНА в хромосому требуются неизвестные белки. Однако лишь в 1997 году Тацуя Хирано, ныне главный научный сотрудник Лаборатории динамики хромосом RIKEN, наконец обнаружил долгожданный белковый комплекс, конденсирующий хромосому. Открытие Хирано комплекса конденсина стало крупным прорывом, ускорившим изучение как базовых биологических процессов, так и болезней человека, связанных с хромосомными аберрациями.

Открытие конденсина

В 1989 году Хирано начал работать в лаборатории Тима Митчисона в США, где разрабатывалась in vitro система сборки хромосом из экстракта яиц лягушки. Используя эту систему, в 1994 году он обнаружил два новых белка, необходимых для конденсации хромосом: SMC2 и SMC4. Примерно в то же время генетические исследования на дрожжах и нематодах показали, что некоторые гены, родственные SMC, вовлечены в функции хромосом.

В 1997 году, уже возглавляя собственную лабораторию, Хирано обнаружил, что SMC2 и SMC4 образуют комплекс с тремя другими белками. Он назвал этот комплекс конденсином и доказал, что он играет ключевую роль в конденсации хромосом. Под электронным микроскопом конденсин имел форму небольшой «заколки», идеально подходящей для упаковки длинной хроматиновой нити в компактную хромосому.

Клей когезин

В середине 1990-х было известно, что в геноме дрожжей есть четыре типа белков SMC. Исследуя роли SMC1 и SMC3, Хирано и другие группы в 1997–1998 годах показали, что эти белки формируют другой крупный комплекс, который действует как «клей», связывающий две сестринские хроматиды. Этот комплекс был назван когезином.

Оказалось, что белки, ответственные за два разных процесса — конденсацию (конденсин) и когезию (когезин), — имеют структурное сходство, так как содержат SMC в качестве ключевых компонентов. Это стало неожиданным открытием.

Эволюция конденсина и возникновение жизни

Еще более удивительным стало обнаружение белков, подобных конденсину, у прокариот, включая Escherichia coli. Это указывает на то, что белки, ответственные за конденсацию хромосом, являются общими для всех форм жизни. Способность к самовоспроизведению — фундаментальное свойство жизни, и, вероятно, предковый белок конденсина появился для решения проблемы организации и разделения реплицированных ДНК вскоре после возникновения жизни.

У прокариот не обнаружено аналога когезина. Возможно, прокариотический конденсин выполнял обе функции, а когезин выделился из древнего конденсина в ходе эволюции, примерно в момент возникновения эукариот.

В 2003 году команда Хирано открыла у человека второй тип конденсина. Первый тип назвали конденсин I, а новый — конденсин II. Они располагаются вдоль оси хромосомы поочередно и выполняют неперекрывающиеся функции. Организмы с небольшими геномами (например, дрожжи) имеют только конденсин I, а высшие животные и растения с крупными геномами — оба типа. Появление конденсина II, вероятно, связано с необходимостью кооперативной конденсации удлинившихся хромосом.

Механизм конденсации и сегрегации хромосом

За последние десять лет установлено, что конденсин и когезин совместно обеспечивают процессы конденсации и сегрегации хромосом:

1. После репликации ДНК когезин удерживает вместе сестринские хроматиды.
2. При подготовке к делению почти весь когезин отсоединяется, кроме небольшого количества в области центромеры, а конденсин конденсирует хроматиды.
3. В конце оставшийся когезин отсоединяется, и сестринские хроматиды разделяются, распределяясь по дочерним клеткам.

Экспериментальная система на основе экстракта яиц лягушки позволяет детально изучать эти процессы, манипулируя уровнями регуляторных белков.

Болезни и биологические явления, связанные с хромосомами

В последние годы описаны болезни человека, связанные с нарушением работы конденсина или когезина:

• Микроцефалия (уменьшение размеров мозга). В клетках пациентов обнаружена аномальная активация конденсина II. Дисфункция конденсина может нарушать конденсацию хромосом во время развития мозга, что влияет на экспрессию критических генов.
• Синдром Дауна (трисомия по хромосоме 21). Возможная причина — неправильная работа когезина на этой хромосоме, ведущая к её аномальному наследованию. У мышей с дефицитом когезина частота хромосомных аберраций возрастает с увеличением материнского возраста.
• Бесплодие. Вероятность ошибок в распределении хромосом во время мейоза у человека в десять раз выше, чем у мыши. Исследование роли конденсина и когезина в мейозе может помочь разгадать эту загадку.

Конденсин может глобально влиять на экспрессию генов, управляя степенью конденсации хромосом, в отличие от точечного воздействия метильных групп на ДНК или гистоны.

Открытие конденсина и когезина дало мощный импульс исследованиям хромосом. Учитывая фундаментальную роль хромосом в жизни, дальнейшая работа сулит новые неожиданные открытия.