Танец гистонов заглушает транспозоны в плюрипотентных стволовых клетках
Исследование под руководством научного сотрудника SciLifeLab Симона Эльзессера раскрывает механизм особого типа гетерохроматина, который эмбриональные стволовые клетки используют для подавления «паразитических» транспозонов в условиях своей высокодинамичной плюрипотентной хроматиновой среды.
Транспозоны — это многочисленные мобильные генетические элементы, встречающиеся у всех эукариот. Их активность угрожает целостности генома, поэтому клетка использует защитные механизмы для их подавления. Известно, что некоторые из этих механизмов нарушаются в раковых и стареющих клетках, что приводит к мобилизации транспозонов с непредсказуемыми последствиями. Гистоны, белки, упаковывающие геном в ядре, играют ключевую роль в основном механизме защиты. Формируя плотную структуру — гетерохроматин, — они делают связанные с ним последовательности ДНК недоступными для считывания. Гетерохроматин характеризуется специфическими модификациями, такими как триметилирование гистона H3 по лизину 9 (H3K9me3) и метилирование ДНК по CpG-динуклеотидам.
Команда Эльзессера изучала эндогенные ретровирусные элементы (ERV) — активное и многочисленное семейство транспозонов в геноме мыши, представляющее собой остатки древних вирусов. Несмотря на все классические признаки гетерохроматина, хроматин ERV оказался обогащен вариантом гистона H3.3, который обычно ассоциируется с активными участками генома. Исследователи выяснили, что в основе этого лежит неожиданный механизм: постоянное удаление «старых» гистонов и их замена вновь синтезированными молекулами H3.3.
С помощью генетических манипуляций команда определила механизм этого динамического процесса:
- Smarcad1: АТФ-зависимый ремоделер хроматина вытесняет гистоны в гетерохроматине, создавая «пробелы» в хроматиновой нити, которые могут делать часть гена ERV доступной.
- DAXX: Шаперон гистонов «запечатывает» эти пробелы, способствуя сборке нуклеосом с вариантом гистона H3.3.
«Согласованный процесс вытеснения одного гистона и депонирования другого настолько плавный и эффективный, что не оставляет видимых следов доступной ДНК. Без пристального изучения динамики гистонов внутри хроматиновой нити мы никогда бы не заметили этого явления», — говорит Эльзессер.
Результат удивителен, поскольку активное ремоделирование и вытеснение нуклеосом должно противодействовать компактной структуре гетерохроматина. Учёные полагают, что динамический гетерохроматин — это адаптация универсального механизма подавления к специфическим требованиям плюрипотентного состояния хроматина. Кратковременное открытие гетерохроматина может позволять ко-репрессорам находить свою мишень в последовательности транспозона, что, в свою очередь, приводит к рекрутированию новых репрессивных факторов для усиления состояния молчания.
Мутации в генах и дисрегуляция DAXX, H3.3 и Smarcad1 наблюдаются при различных типах рака. Новое исследование добавляет доказательств тому, что реактивация «заглушённых» транспозонов может играть роль в опухолегенезе.