Управление хроматиновыми петлями для регуляции генов может стать основой для лечения заболеваний крови

Исследователи изучили, как белки взаимодействуют с ключевыми последовательностями ДНК для регуляции активности генов. Это проливает свет на важные биологические процессы, которыми, возможно, можно будет управлять для создания новых методов лечения.

В ядре клетки регуляторные элементы ДНК — промоторы и энхансеры — взаимодействуют друг с другом, обеспечивая активность генов, часто находясь на большом расстоянии друг от друга в хромосомах (сотни тысяч химических оснований). При физическом контакте этих элементов промежуточная последовательность ДНК изгибается, образуя петли из хроматинового волокна — вещества хромосом.

Хроматиновые петли широко распространены при экспрессии генов, но многие детали остаются неясными, в том числе, являются ли эти петли причиной или следствием транскрипции гена.

Исследование, опубликованное в печатном выпуске журнала Cell от 8 июня 2012 года, было сосредоточено на процессе транскрипции генов. Учёные использовали кроветворные клетки мышей, изучая участок ДНК — локус бета-глобина, который экспрессирует часть молекулы гемоглобина.

Было известно, что петля хроматина образуется, когда удалённый энхансер контактирует с промотором гена бета-глобина, что приводит к экспрессии гена. Однако не были известны все необходимые для этого белки.

В качестве кандидата на роль "фактора петлеобразования" рассматривался белок Ldb1. Для его проверки исследователи использовали генетически сконструированный ДНК-связывающий белок — цинковый палец (ZF), предназначенный для специфичного связывания с выбранным участком гена.

Присоединив Ldb1 к ZF и "привязав" его к целевому сайту в промоторе бета-глобина, учёные вызвали образование хроматиновой петли между энхансером и промотором. Это привело к высокоуровневой транскрипции гена.

Ключевые выводы:

• Белок Ldb1 является ключевым фактором в образовании дальнодействующих хроматиновых взаимодействий, управляющих экспрессией генов.
• Образование хроматиновой петли, вероятно, является причиной, а не следствием транскрипции гена.

Потенциальные терапевтические применения:

Одним из возможных направлений является принудительное образование хроматиновых петель для управления экспрессией генов.

• Для лечения гемоглобинопатий: например, реактивация "спящих" генов фетального гемоглобина может помочь пациентам с серповидноклеточной анемией.
• В более широком смысле: этот подход может позволить "выключать" экспрессию специфических генов, ответственных за развитие тех или иных заболеваний.