Сохранение активного состояния хроматина

Для поддержания клеточной идентичности важно, чтобы активно транскрибируемые участки хроматина оставались в рыхлой конфигурации, пока эти гены необходимы. Группа Марка Бюлера обнаружила новый петлю положительной обратной связи, в которой ключевую роль играет гистоновая ацетилтрансфераза Mst2. Этот механизм гарантирует, что (транскрипционно активный) эухроматин не может быть легко превращён в (неактивный) гетерохроматин. Поскольку некоторые участники этой петли связаны с раком, эти выводы важны для понимания человеческих заболеваний.

Состояние хроматина — будь то ДНК, плотно или рыхло обёрнутая вокруг гистонов, — критически важно для клеточной судьбы. Марк Бюлер, старший руководитель группы в Институте биомедицинских исследований Фридриха Мишера (FMI), изучает процессы, контролирующие установление различных состояний хроматина.

В исследовании, опубликованном в Molecular Cell, его группа показала, что заякоривание гистоновой ацетилтрансферазы Mst2 на активно транскрибируемых генах предотвращает превращение эухроматина в неактивное состояние. Mst2 рекрутируется на ДНК белком Pdp3, который связывается со специфической метильной меткой на гистоне H3K36, наносимой ко-транскрипционно.

С помощью ацетиломики учёные неожиданно обнаружили, что Mst2 ацетилирует не только гистоны, но и компонент комплекса убиквитинлигазы гистона H2B — белок Brl1. Это увеличивает убиквитинирование гистона H2B и, соответственно, транскрипцию.

Как объясняет Бюлер, эта каскадная реакция устанавливает петлю положительной обратной связи, обеспечивая сохранение хроматина в активном состоянии и эффективную работу РНК-полимеразы.

Результаты, вероятно, значимы для человеческих заболеваний: все компоненты этого регуляторного механизма высококонсервативны в клетках человека. Например, метильная метка, привлекающая ацетилтрансферазу к активному хроматину, также присутствует в человеческих клетках. Ферменты, добавляющие эти метки к гистонам (H3K36-метилтрансферазы), а также сам остаток гистона, мутировали при раке.

Ацетиломика

Ацетилирование — это посттрансляционная модификация белка, влияющая на активность фермента. Современная масс-спектрометрия позволяет идентифицировать и количественно оценить тысячи модифицированных остатков в масштабе всего протеома. Платформа белкового анализа (PAF) в FMI под руководством Яна Зебахера сыграла ключевую роль в этом открытии, демонстрируя силу протеомики и важность сотрудничества между исследовательскими группами и техническими платформами.