Небольшие различия, большое влияние: Hox-парадигма для изучения эволюции белков

Исследователи из Института медицинских исследований Стоуэрс определили несколько вариаций в аминокислотной последовательности, критически важных для сохранения предковой функции гена в течение 600 миллионов лет эволюции.

Это открытие, подробно описанное в статье, опубликованной 12 ноября 2020 года в Genes and Development, дает важное представление об эволюции генных регуляторных сетей, которые определяют разнообразие организмов. Оно показывает, что небольшие различия в ключевых белковых последовательностях могут привести к важным эволюционным изменениям.

Исследователи использовали кросс-видовой функциональный анализ гена labial Hox у плодовой мушки и родственных генов у мыши. С помощью технологий редактирования генов, включая CRISPR/CAS9, они заменили ген labial Hox у мушки на три родственных гена мыши — HOXA1, B1 и D1.

Результаты:

• Замена функции labial на HOXA1 у мушек восстанавливает её исходную функцию, а B1 и D1 — нет.
• Это говорит о том, что только A1 сохранил предковую функцию за 600 миллионов лет эволюции, в то время как B1 и D1 дивергировали и приобрели новые функции.

Ключевое открытие:

• Ученые определили последовательность из шести аминокислот, критическую для предковой функции A1, важную для модуляции взаимодействий с другими белками.
• Эта последовательность составляет всего 2% от общего числа аминокислот в белке, что указывает на огромное влияние крошечных различий в ключевых областях на функцию белка.

Эволюционный контекст:

• У мышей HOXB1, по-видимому, эволюционировал для выполнения новой функции у позвоночных, обеспечивая большее разнообразие мимики и пищевого поведения, отсутствующее у беспозвоночных.
• Мутации в B1 у мышей и людей влияют на морфологию лица, развитие нейронов и функцию нервов. Например, синдром Мёбиуса у людей иногда связан с мутациями B1.

Исследование основано на более чем 30-летней работе с генами Hox — семейством «генов-планировщиков», контролирующих план строения развивающегося эмбриона. Транскрипционные факторы Hox хорошо подходят для изучения дупликации и дивергенции генов из-за их экспансии от беспозвоночных к млекопитающим.

Эта работа прокладывает путь для новых исследований эволюции белковой активности и роли консервативных генов «инструментария» после дупликации и дивергенции генов.