Согласованная реакция патогена и хозяина при грибковых инфекциях

Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, показывает, что клетки грибкового патогена и клетки иммунной системы хозяина вступают в тесно скоординированный «танец» экспрессии генов, пока грибок пытается начать инфекцию, а организм хозяина стремится защититься. Эта ранее не наблюдавшаяся координация может указать путь к новым инструментам изучения грибковых болезней и дать новые подсказки для лечения инфекций, включая иногда смертельные системные.

Грибковые заболевания, особенно вызываемые Candida (род, распространённый у людей и ответственный за молочницу, ушные инфекции и вагинит), печально известны сложностью лечения. Системные инфекции Candida, которые могут возникать у людей с ослабленным иммунитетом, имеют уровень смертности 30–50% и являются одной из ведущих причин серьёзных заболеваний и смерти госпитализированных пациентов.

В текущем исследовании команда сосредоточилась на взаимодействии вида C. albicans (наиболее распространённого грибкового патогена) и макрофагов — иммунных клеток, которые атакуют захватчиков, поглощая и переваривая их.

Чтобы понять транскрипционные механизмы за разнообразными исходами взаимодействия, исследователи разработали новый метод для изучения ответов хозяина и патогена в отдельных клетках грибка и макрофага в ходе инфекции. Техника впервые позволила наблюдать и отслеживать изменения в экспрессии генов в отдельных парах «хозяин–патоген» по мере их взаимодействия.

Для этого они использовали разные флуоресцентные красители для маркировки клеток C. albicans и макрофагов, определяя состояние каждого типа клеток по появлению или исчезновению этих цветов. Например, живые грибки внутри макрофага светились и красным, и зелёным, но погибшие C. albicans (зелёный краситель не выдерживает высокого pH внутри фагосом) светились только красным.

С помощью этого инструмента учёные выделили четыре возможных исхода инфекции:

1. C. albicans поглощён и убит макрофагом.
2. C. albicans поглощён, но жив и, вероятно, формирует нити (филаментирует).
3. C. albicans рядом с макрофагом, но не поглощён.
4. Макрофаг в присутствии C. albicans, но не поглощает его.

Изменения в экспрессии генов наблюдали через 2 и 4 часа после начала инфекции:

• Через 2 часа: макрофаги, сталкивающиеся с грибком, выделяли цитокины, способствующие воспалению и привлечению других макрофагов. Большинство клеток грибка были в доброкачественной «дрожжевой» форме. Поглощённые C. albicans экспрессировали гены, позволяющие выжить внутри макрофага в условиях дефицита глюкозы. Однако большинство поглощённых на этой стадии грибков, вероятно, погибали.
• Через 4 часа: поглощённые клетки C. albicans экспрессировали гены для ремоделирования клеточной стенки и филаментации. В ответ макрофаги начинали выделять другой тип цитокинов, подавляющих воспаление.

Исследователей особенно заинтересовала субпопуляция макрофагов, которые оставались неактивными, в то время как другие поглощали C. albicans. Оба типа клеток (хозяина и патогена), по-видимому, следуют эволюционной стратегии, которую лучше всего описать как «хеджирование ставок» — ожидание исхода битвы и готовность вступить в бой, если патоген начнёт побеждать.

«Оба типа клеток могут полагаться на стохастическую диверсификацию фенотипов, чтобы повысить свою выживаемость в случае встречи с другим типом клеток», — отметили авторы. Например, клональные популяции C. albicans в непредсказуемой среде фагоцита хозяина могут увеличить шанс на выживание, варьируя экспрессию ключевых генов ответа.

Это первый случай, когда такая стратегия выявлена у патогенного грибка (ранее её наблюдали у патогенных бактерий и раковых клеток, и она связана с лекарственной устойчивостью).

Понимание переплетённых судеб макрофагов и C. albicans может помочь определить новые стратегии лечения. Вместо сложной задачи создания препаратов, проникающих через жёсткую клеточную стенку грибов, перспективным направлением может быть модуляция иммунной системы хозяина, чтобы сделать её более эффективной в борьбе с инфекцией, например, путём манипуляции сигналами макрофагов для более эффективного привлечения других иммунных клеток.