Ученые раскрыли механизм восприятия горького вкуса

Человек различает пять основных вкусов: кислый, сладкий, умами, горький и соленый, с помощью специализированных сенсоров на языке — вкусовых рецепторов. Помимо получения удовольствия от пищи, вкус позволяет оценить ее химический состав и избежать употребления токсичных веществ.

Исследователи из UNC School of Medicine, включая профессора фармакологии Брайана Рота и постдока Юджун Кима, задались вопросом: как именно мы воспринимаем горький вкус?

Новое исследование, опубликованное в Nature, раскрывает детальную белковую структуру горького вкусового рецептора TAS2R14. Ученые не только определили его структуру, но и выяснили, где горькие вещества связываются с TAS2R14 и как его активируют.

"Ученые мало знают о структуре рецепторов сладкого, горького вкуса и умами", — сказал Ким. "Используя комбинацию биохимических и вычислительных методов, мы теперь знаем структуру рецептора TAS2R14 и механизмы, запускающие ощущение горечи".

Эта информация важна для поиска и разработки кандидатов в лекарства, которые могут напрямую регулировать вкусовые рецепторы, что потенциально позволит лечить метаболические заболевания, такие как ожирение и диабет.

От химии к электричеству и ощущению

TAS2R14 относится к семейству горьких вкусовых рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Он уникален тем, что может распознавать более 100 различных горьких веществ (биттер-тастантов).

Исследователи обнаружили, что когда горькие вещества контактируют с TAS2R14, они встраиваются в специфическое место на рецепторе — аллостерический сайт. Это вызывает изменение формы белка и активацию связанного с ним G-белка.

Запускается каскад биохимических реакций внутри вкусовой клетки, что приводит к активации рецептора и передаче сигнала через лицевые черепные нервы в область мозга — вкусовую кору. Там мозг обрабатывает и воспринимает сигнал как горечь. Вся эта сложная система работает почти мгновенно.

Роль холестерина в восприятии горечи

Изучая структуру, ученые обнаружили уникальную особенность TAS2R14: холестерин помогает в его активации.

"Холестерин находился в другом сайте связывания — ортостерическом кармане TAS2R14, в то время как горькое вещество связывается с аллостерическим сайтом", — пояснил Ким. "Молекулярное моделирование показало, что холестерин переводит рецептор в полуактивное состояние, поэтому его легко активировать горьким тастантом".

Желчные кислоты, вырабатываемые печенью, имеют схожую с холестерином химическую структуру. Предыдущие исследования предполагали, что они могут связываться и активировать TAS2R14. Используя новую структуру, ученые выяснили, что желчные кислоты, вероятно, связываются с тем же ортостерическим карманом, что и холестерин. Их точная роль в работе TAS2R14 пока неизвестна, но она может быть связана с метаболизмом этих веществ или с метаболическими нарушениями.

Значение для разработки лекарств

Открытие нового аллостерического сайта связывания для горьких веществ уникально.

Аллостерическая область связывания расположена между TAS2R14 и его связанным G-белком (G-белок альфа). Эта область критически важна для формирования сигнального комплекса, который передает сигнал от вкусового рецептора к G-белку и далее к вкусовым клеткам.

"Эта структура будет ключевой для открытия и разработки лекарств, которые могут напрямую регулировать G-белки через аллостерические сайты", — сказал Ким. "У нас также появится возможность воздействовать на специфические подтипы G-белков, минимизируя нежелательные побочные эффекты".

Рот и Ким сделали ряд открытий, которые порождают новые вопросы. Геномное исследование показало, что комплекс белка TAS2R14 с GI экспрессируется за пределами языка — особенно в мозжечке, щитовидной железе и поджелудочной железе.

Ученые планируют дальнейшие исследования, чтобы выяснить функцию этих белков вне ротовой полости.