Новое изображение фермента, связанного с раком, в действии помогает объяснить регуляцию генов

Новые изображения фермента LSD1 в действии при взаимодействии с хромосомой могут дать важное представление о том, как клетки — включая раковые — регулируют свои гены.

Фермент LSD1 может «выключать» экспрессию генов, удаляя химические метки (метильные группы) с нуклеосомы — плотно упакованных единиц ДНК и белка в хромосомах. Эта гистоновая деметилаза LSD1 сверхэкспрессируется при многих типах рака, что нарушает нормальное развитие клеток. Новая структура может помочь в разработке терапевтических вмешательств, нацеленных на этот фермент.

Исследователи из Университета Пенсильвании описали кристаллическую структуру комплекса LSD1-нуклеосома в статье, опубликованной 4 июня в журнале Molecular Cell. Работа также объясняет ранее неясную, но важную роль отдельного вспомогательного белка CoREST.

«В то время как предыдущие исследования визуализировали LSD1 и CoREST только с небольшой частью нуклеосомы — гистоновым "хвостом", — нам удалось получить изображение этих белков со всей частицей сердцевины нуклеосомы, чтобы лучше понять их роль в регуляции генов», — сказал Сонг Тан, руководитель исследования.

Исследовательская группа обнаружила, что LSD1 неожиданно связывается не с сердцевиной нуклеосомы, где происходит большинство активностей, а с ДНК, отходящей от неё. CoREST действует как посредник, связываясь как с сердцевиной нуклеосомы, так и с LSD1.

«Это было удивительно, потому что все другие ферменты, которые были сняты, связываются непосредственно с сердцевиной нуклеосомы, где они выполняют свою работу», — отметил Тан.

Структура также объясняет, как вспомогательный белок CoREST позволяет LSD1 работать на нуклеосомах. Исследователи полагают, что система LSD1-CoREST может служить моделью того, как другие вспомогательные белки нацеливают хроматиновые ферменты на нуклеосомы.

«LSD1 похож на пилота, которому нужен штурман, чтобы знать, куда лететь. Вспомогательный белок CoREST действует как штурман, направляя LSD1 к нуклеосомам», — пояснил Тан.

Команда также исследовала версию фермента LSD1 с мутацией K661A, которая, как считалось, делает его неактивным. Такие неактивные мутанты использовались для проверки эффектов устранения активности LSD1 в клетках. Однако команда обнаружила, что мутант на самом деле активен в присутствии нуклеосомы.

«Мутант LSD1 K661A считался неактивным на основе анализов с использованием только гистонового хвоста нуклеосомы. Однако, когда мы используем всю частицу сердцевины нуклеосомы, что более репрезентативно для того, что существует в клетке, мы видим, что мутант очень активен. Это означает, что выводы исследований, использовавших LSD1 K661A в качестве неактивного мутанта, необходимо пересмотреть, поскольку активность фермента на самом деле не была устранена», — заключил Тан.