Геномное исследование помогает понять лечение смертельных грибковых инфекций
Исследовательская группа под руководством учёного из Массачусетского университета в Амхерсте сделала важное генетическое открытие, проливающее свет на действие препарата каспофунгин против смертельной грибковой инфекции Aspergillus fumigatus. Эта инфекция ежегодно убивает около 100 000 людей с сильно ослабленным иммунитетом.
Здоровые люди ежедневно вдыхают около 50–100 спор A. fumigatus на улице, и иммунная система успешно с ними справляется. Однако у людей с ослабленным иммунитетом (из-за лечения рака, трансплантации органов, ВИЧ, COVID-19 и других состояний) этот грибок может вызывать инвазивный аспергиллёз лёгких с уровнем смертности 50%. Лечение таких инфекций ограничено.
Проблему усугубляет "парадоксальный эффект каспофунгина" (CPE): при высоких концентрациях этот противогрибковый препарат иногда усиливает рост грибка вместо его уничтожения.
В исследовании, опубликованном в журнале Microbiology Spectrum, команда впервые провела геномную и молекулярную идентификацию двух генов, способствующих парадоксальному эффекту у A. fumigatus. Это одно из первых исследований, применивших полногеномный ассоциативный анализ (GWA) для идентификации генов, связанных с фенотипом Aspergillus fumigatus.
Учёные секвенировали геномы 67 клинических образцов (около половины демонстрировали CPE), выявили генетические различия между группами и с помощью GWA-анализа определили связь этих вариантов с ростом при высоких концентрациях каспофунгина. Были выявлены гены-кандидаты.
Затем с помощью технологии CRISPR эти гены удалили из генома, создав мутанты с делецией. Эксперименты подтвердили, что два из этих генов действительно участвуют в парадоксальном эффекте.
По-видимому, в этот фенотип вовлечено множество генов и генетических вариантов. Исследование продолжается. Понимание полного набора генов может в перспективе привести к созданию новых мишеней для лекарств, хотя механизмы явления пока не ясны.
В конечном итоге команда надеется, что секвенирование ДНК позволит понять генетическую основу различных фенотипов в целом и прогнозировать клиническую пользу, определяя, имеет ли образец A. fumigatus от пациента генотип, связанный с парадоксальным эффектом. Это могло бы стать важным инструментом для улучшения лечения.